Митохондриалният комплекс iii регулира хипоксичното активиране на hif - клетъчна смърт и
Резюме
Кислородна хомеостаза и HIF
Поддържането на кислородната хомеостаза е от съществено значение за оцеляването и правилното функциониране на клетките и организмите. 1 Намаляването на нивата на кислород (хипоксия) инициира адекватно плацентарно и съдово развитие. Хипоксията също има причинно-следствена роля при болестни състояния като заболявания, свързани с исхемия и рак. Пълното отсъствие на кислород (аноксия) води до клетъчна смърт. 2 АТФ синтезът се елиминира и повечето клетки претърпяват апоптоза скоро след излагане на аноксия. 3, 4, 5 За разлика от това клетките, изложени на хипоксия или намалено съдържание на кислород, са в състояние да поддържат нормален синтез на АТФ и да оцелеят. 5, 6 Когато обаче клетките се репликират в хипоксична среда, те допълнително намаляват снабдяването с кислород и генерират локални нива на аноксия. Следователно клетките трябва да реагират бързо на намаляващи нива на кислород, преди да достигнат аноксично състояние (Фигура 1).
Клетките на бозайниците реагират на ниско съдържание на кислород чрез активиране на реакция на стресов сигнал, което предизвиква хипоксия 1 и/или 2 индуцируеми фактора за адаптация и последващо оцеляване
Изображение в пълен размер
Регулиране на функцията HIF
Протеинът HIF-α се хидроксилира при остатъците от пролин и аспарагин при нормална концентрация на кислород. Това е насочено към протеина за pVHL зависимо разграждане и предотвратява свързването с транскрипционни коактиватори като p300. Когато клетките станат хипоксични, се предотвратява хидроксилирането на HIF-α протеина, който стабилизира протеина и се свързва с p300, за да активира транскрипционната му активност.
Изображение в пълен размер
DPS като пълноправни членове на машини за откриване на кислород
Митохондриите като неразделни членове на кислородните сензорни механизми
Друго обяснение за противоречивите резултати на rho-нулевите клетки е използването на етидиев бромид, потенциален мутаген, за генериране на тези клетки. За да разрешат тези несъответствия, три независими групи са използвали силата на генетиката, за да демонстрират категорично, че митохондриалната електронно-транспортна верига е необходима за хипоксичната стабилизация на HIF-1α протеина. Първото проучване на групата на Селест Саймън демонстрира, че клетките без цитохром с не успяват да стабилизират HIF-1α протеина при хипоксия. 47 Двете други проучвания, проведени от групата на Пол Шумакер и нашето собствено, показват, че RNAi на протеина Rieske-Fe-S, сложна субединица III, предотвратява хипоксично стабилизиране на HIF-1 α протеина. 48, 49 Заедно тези изследвания предоставят убедителни генетични доказателства, че митохондриалната електронно-транспортна верига е необходима за стабилизиране на HIF-1α протеина .