MetforminOregedes - Wiki
Метформин се използва широко за лечение на диабет тип 2 (захарен диабет). Тип 2 е двадесет пъти по-често при диабетици от тип I. В развитието му участват много фактори (наднормено тегло, нездравословна диета, липса на упражнения, лечение, наследствено предразположение). В началната фаза в организма се развива инсулинова резистентност. Инсулиновите рецептори в клетките се инактивират, те не абсорбират необходимото количество глюкоза, което води до постоянно високи нива на кръвната захар. С течение на времето производството на инсулин спира и ефективността на усвояване на глюкозата намалява. клетките гладуват. Последствията могат да включват инфаркт, инсулт, увреждане на нервната система или бъбреците, а в по-тежки случаи и загуба на крайник.
Той подобрява хипергликемичното състояние, без да стимулира секрецията на инсулин, насърчава наддаването на тегло или причинява хипогликемия. Освен това има благоприятен ефект върху циркулиращите липиди, които са свързани с повишен сърдечно-съдов риск. Въпреки че механизмите, чрез които Метформин понижава глюкозата и липидите се използват като лекарства от 1957 г., все още са неизвестни. Смята се, че два ефекта допринасят значително за понижаване на нивата на глюкозата: намалено производство на чернодробна глюкоза и увеличено усвояване на глюкоза в скелетните мускули. Той също така намалява мастната тъкан при мишки с наднормено тегло. Независимо от това, метформин е ефективен само при високи дози и има цялостна умерена ефикасност. Освен това могат да се появят значителни странични ефекти. Критичен момент в изследванията на диабет II и неговите усложнения е разбирането на механизма на действие на метформин на молекулярно ниво (Zhou et al., 2001). В някои случаи при бигуанида е наблюдаван и защитен ефект срещу рак, възпаление и заболявания, свързани със стареенето.
Метформин се екскретира непроменен с урината, без да се метаболизира от далака или бъбреците. 50-60% от пероралната доза постъпва в системната циркулация и се приема в приблизително еднакви концентрации от различни тъкани, но стомашно-чревният тракт, черният дроб и бъбреците са по-чувствителни към нея. Ефективността на дадено лекарство се влияе от редица фактори като възраст, пол, хранителни навици, начин на живот и генетични отклонения. Метформин упражнява терапевтичния си ефект чрез редица механизми и физиологични пътища, подобни на метода за ограничаване на калориите (CR), който се оказа полезен за увеличаване на продължителността на живота. Съответно, анализът на microarrey показа, че Metformin индуцира същия профил на генна експресия като CR, но количеството погълната храна не трябва да се намалява (Novelle et al., 2016).
Фармакодинамика
Клинично метформин намалява нивата на глюкоза преди и след хранене, главно чрез инхибиране на производството на чернодробна глюкоза и увеличаване на периферното използване на глюкоза. Също така намалява нивата на мастните киселини и триглицеридите. Молекулярният механизъм на метформин не е напълно изяснен.
Той активира AMPK (AMP-активирана протеин киназа) в черния дроб чрез регулатор на киназата нагоре по веригата, известен като LBK1. Метформин не действа директно нито върху AMPK, нито върху LKB1, но има доказателства, че активирането на AMPK е вторичен резултат от ефекта на метформин върху митохондриите. Няколко проучвания показват инхибиращия ефект на метформин върху митохондриален дихателен комплекс I, което води до намаляване на синтеза на АТФ. Такъв ефект на метформин не изисква активиране на AMPK; AMPK се активира от метаболитен стрес и съотношението междуклетъчен ADP: ATP към AMP: ADP се увеличава по време на метаболитен стрес. Това предоставя алтернативно обяснение за това как Метформин активира AMPK (Todd and Florez, 2014).
AMPK е многовалентен ензимен ензим, за който е известно, че е един от най-важните регулатори на липидните биосинтетични пътища, тъй като той също участва във фосфорилирането и инактивирането на ключови ензими като ацетил-КоА карбоксилаза (ACC). Последните данни категорично предполагат, че AMPK играе по-голяма роля в метаболитната регулация. Това включва окисляване на мастни киселини, усвояване на глюкоза в мускулите, експресия на стимулирани сАМР глюконеогенетични гени като PEPCK и G6Pase и стимулирани от глюкоза гени, участващи в липогенезата на черния дроб, включително синтаза на мастни киселини (FAS), Spot-14 (S14) и L- тип пируват киназа (16). Хроничното активиране на AMPK може също да индуцира експресията на мускулни хексокиназни и глюкозни транспортери (Glut4), с ефекта, че тялото е било изложено на продължително интензивно физическо натоварване (Zhou et al., 2001).
Метформин също инхибира рапамицин комплекс 1 (mTORC1) чрез AMPK-зависими и независими механизми. Активирането на AMPK от метформин инхибира протеинкиназата mTOR, като по този начин предотвратява фосфорилирането на мишени надолу по веригата, включително S6K, rpS6 и 4E-BP1. Инхибирането на Rag GTPases и освобождаването на REDD1 са сред AMPK-независимите механизми (Novelle et al., 2016), чрез които Metformin инхибира mTORC1 сигнализирането по пътя, показан на Фигура 1. Този ефект на метформин дава възможност да влезе в общественото съзнание като средство против стареене.
Експерименти с гризачи
Хипергликемията и хиперинсулинемията ускоряват както стареенето, така и развитието на рак. Антидиабетни бигуаниди, като метформин, по-ниски нива на глюкоза, инсулин и IGF-1. Метформин увеличава продължителността на живота и предотвратява рак при мишки, въпреки че ефектите му могат да варират в зависимост от вида и пола на мишката. Доказано е, че лечението на 3, 9 и 15-месечни женски SHR мишки с метформин намалява телесната температура и променя деективирането на еструса в зависимост от възрастта. Изненадващо, лекарството не повлиява нивата на серумния холестерол, триглицеридите, глюкозата и инсулина.
Средната възраст на мишки, лекувани на 3 месеца, е увеличена с 14%, докато максималната им възраст е увеличена с 1 месец. Средната продължителност на живота на животните, лекувани на 9-месечна възраст, е незначителна, докато тази на лекуваните на 15-месечна възраст не се увеличава. Средната продължителност на живота на мишки без тумор се увеличава с 21% в най-младата група и намалява с 13% в най-старата група. Увеличение от 7% се наблюдава в средната група. Когато лечението е започнало на 3 и 9 месечна възраст, лекарството забавя откриването на тумори съответно с 22% и 25%. В обобщение, метформин е увеличил средната възраст при женски SHR мишки на млада и средна възраст и е изместил времето към развитието на тумори, докато не в напреднала възраст. За разлика от него, лекарството подобрява репродуктивните процеси във всички възрасти.
Връзката между стареенето и сигнализирането за инсулин/IGF1 напоследък се обръща много внимание. Тази асоциация демонстрира, от една страна, увеличаване на честотата на инсулинова резистентност и диабет тип II при синдроми на ускорено стареене при хората, и, от друга страна, увеличаване на продължителността на живота поради ограничаване на калориите (CR). Едновременното намаляване на плазмените нива на инсулин и глюкоза, което предполага повишена чувствителност към инсулин, се появява като признак на повишено дълголетие. Хипергликемията е важен фактор за стареене при производството на крайни продукти за гликозилиране. Има доказателства, че хиперинсулинемията насърчава натрупването на окислени протеини. Диабетиците, които не се лекуват с повишена глюкоза, страдат от редица прояви на напреднало стареене, като лошо зарастване на рани, затлъстяване, катаракта, съдови и микросъдови увреждания. Важно е да се подчертае, че хиперинсулинемията е важен фактор не само за стареенето, но и за развитието на рак.