Метформин, съвременен антидиабет от миналото

Метформин (1,1-диметилбигуанид хидрохлорид) е перорално антидиабетно лекарство от семейството на бигуанидите. Бигуанидите произхождат от алкалоид, galégine, от galga officinal (Galega officinalis), бобово растение, използвано в средновековна Европа за лечение на полиурия при хора с диабет. Метформин се предлага на пазара във Франция от 1979 г. под наименованието Glucophage ®, но е приет едва от 1990 г. от Съединените щати. Метформин се използва успешно повече от 40 години при лечението на диабет тип 2. Това е първото лечение при диабетици тип 2, особено при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване, заради неговата ефективност, лоша способност да предизвиква хипогликемия и липса на наддаване на тегло . Метформин има благоприятен ефект върху енергийния метаболизъм и сърдечно-съдовата система. Черният дроб играе централна роля в метаболитните ефекти на метформин: основното действие на тази молекула всъщност е да подобри хипергликемията чрез инхибиране на чернодробната глюконеогенеза [1].

съвременен

Транскрипционно действие на метформин: привилегирован, но недоказан механизъм на действие

Въпреки широкото използване и безспорната ефикасност на метформин при лечението на диабет тип 2, неговият механизъм на действие е слабо разбран. Предложени са редица молекулярни механизми, които обясняват неговите ефекти при инхибиране на чернодробната глюконеогенеза. През последните години литературата благоприятства транскрипционното действие на метформин.

Напоследък инхибирането на производството на глюкоза от метформин се дължи на активирането на AMPK чрез инхибиране на експресията на гените на глюконеогенезата. Съгласно тази схема, AMPK, активиран от LKB1 в отговор на метформин, инхибира транскрипционния коактиватор TORC2 (транскрипционен коактиватор преобразувател с регулирана CREB активност 2), като го фосфорилира. Всъщност фосфорилирането на TORC2 причинява неговата транслокация в цитоплазмата; следователно транскрипционният фактор PGC-1α (PPARγcoactivator 1α), централен участник в активирането на глюконеогенната програма [5, 6], вече не се изразява, което води до липса на генна експресия глюконеогенеза.

Този транскрипционен механизъм обаче не може да обясни незабавното инхибиране на производството на глюкоза, причинено от метформин. Използвайки модел на мишка, изтрит от AMPK в черния дроб, ние преразгледахме действието на метформин върху производството на чернодробна глюкоза [7].

Алтернативна хипотеза: метформин действа независимо от пътя на LKB1-AMPK. Метформин инхибира производството на глюкоза независимо от транскрипционния ефект

Механизмът, описан по-горе, предвижда, че инхибирането на транскрипцията, индуцирано от метформин върху гените за глюконеогенеза, се упражнява преди PGC-1α. Въпреки това, ние наблюдаваме, че метформин все още е в състояние да инхибира производството на чернодробна глюкоза в хепатоцитите в първичната култура, дори ако експресията на гените за глюконеогенеза е принудена там от свръхекспресията на PGC-1α [7]. Следователно метформинът е способен да инхибира глюконеогенезата независимо от транскрипционния ефект.