Лечение на стероид-резистентен нефротичен синдром при - GRIN

Рандомизирано многоцентрово проучване

Докторска дисертация/дисертация 2007 47 страници

Проба за четене

съдържание

2. Материал и методи 11 2.1. Общ
2.2. Гломерулонефрит с минимална промяна (MCGN)
2.2.1. Група А: Циклоспорин А
2.2.2. Група Б: такролимус
2.3. Фокален сегментен склерозиращ гломерулонефрит (FSGN)
2.3.1. Група А: антагонист на ангиотензиновите рецептори
2.3.2. Група Б: такролимус

3. Резултати
3.1. Допринасящи клиники
3.2. Разпределение на популацията пациенти, възраст и пол
3.3. Разпределение на пациентите в протокола на изследването
3.4. Основни резултати от изследването на пациентите в началото на проучването
3.4.1. Клинични и биохимични характеристики, предварителна обработка
3.4.2. Хистопатологичен анализ
3.5. Резултати след 1 година лечение с такролимус/антагонист на ангиотензиновите рецептори
3.6. Съпътстващи лекарства
3.7. Дългосрочни резултати от MCGN B (такролимус) група 2 и 4 години след края на проучването

1. Въведение

Нефротичният синдром е общ термин за няколко симптоми, които се появяват при различни заболявания на гломерулите. Характеризира се с голяма протеинурия (> 3,5 g/d), произтичащата от това хипо- и диспротеинемия с намаляване на плазмения албумин, хиперлипидемия и изразен оток (4, 7, 23).

Далеч най-честата причина за нефротичен синдром е първична, т.е.идиопатичен гломерулонефрит. Това се медиира главно имунологично и засяга двата бъбрека. Вторичен нефротичен синдром е налице в около 20% от случаите. Основното заболяване и/или отключващият агент са известни тук (10).

Основните форми на гломерулонефрит са класифицирани въз основа на откритието на тъкани (35). Диференциращите характеристики включват дифузно участие на всички или фокусно участие на отделни гломерули, освен това сегментно или глобално участие на единичен гломерул. Разграничават се следните форми:

а) мезангиопролиферативен гломерулонефрит с гломерулни IgA отлагания

(IgA нефропатия) или без

б) гломерулонефрит с минимална промяна (MCGN)

в) фокално-сегментен склерозиращ гломерулонефрит (FSGN)

г) мембранозен гломерулонефрит

д) Мембранопролиферативен (мезангиокапиларен) гломерулонефрит тип I, тип II,

е) Анти-базална мембранна антитела гломерулонефрит без ангажиране на белите дробове

ж) имунохистологично отрицателен, ANCA позитивен гломерулонефрит

Причини за вторичен гломерулонефрит или гломеруларно увреждане са диабетната нефропатия, системно заболяване като системни лупус еритематоди или други колагенози, злокачествени тумори (лимфом, множествен миелом, карцином), инфекции (след стрептококови инфекции, при HIV, HBV, HCV), лекарства като Пенициламин, амилоидоза или вродено заболяване, свързано с болестта на Алпорт.

Общото за всички форми е повишената пропускливост на гломерулната капилярна стена за плазмените протеини с последователна протеинурия. Различните механизми, които са отговорни за дислипопротеинемия под формата на хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, повишен LDL, намален HDL и повишен липопротеин а, все още не са напълно проучени. Счита се, че намаленото онкотично плазмено налягане стимулира чернодробния синтез на холестерол и липопротеини, съдържащи аполипопротеин-В (28, 30).

Клиничните картини на MCGN и FSGN са описани по-подробно по-долу.

MCGN е често срещана причина за нефротичен синдром при възрастни (15 до 25%) и е основната причина при деца и юноши (23). Това е предимно идиопатично заболяване на гломерулите, които изглеждат нормални под светлинен микроскоп (7, 23) (фиг. 1), но имунофлуоресцентното изследване показва мезангиални отлагания, наред с други неща, IgM и C3 комплемента са откриваеми (2) (Фиг. 2). Подоцитите се сливат помежду си под електронен микроскоп (10, 15, 29) (фиг. 3), което води до загуба на отрицателния заряд върху базалната мембрана. В резултат на това протеините с ниско молекулно тегло като албумин са в състояние да проникнат в базалната мембрана (28). Капацитетът на тубулната резорбция е претоварен. Резултат е селективна протеинурия.

Основните симптоми на MCGN са острото начало на нефротичен синдром, винаги без придружаваща бъбречна недостатъчност, със селективна протеинурия до 20 g/d с тежки курсове (10). Една трета от възрастните също имат хипертония. Типични находки в урината са селективна протеинурия, множество хиалинови и гранулирани отливки, рядко еритроцити и никога левкоцити. Винаги се изисква бъбречна биопсия за потвърждаване на предполагаемата диагноза (7).

Фигура 1: MCGN (HE оцветяване)

Фигура не е включена в този екстракт

Фигура 2: MCGN (имунофлуоресценция)

Фигура не е включена в този екстракт

Фигура 3: MCGN (електронен микроскоп)

Фигура не е включена в този екстракт

FSGN присъства причинно при 10 до 20% от всички пациенти с нефротичен синдром (23, 41). Типични за това заболяване са хиалинизацията и склерозата на засегнатите гломерули, които вече могат да се видят под светлинния микроскоп (7, 10) (Фиг. 4). Вторичният FSGN се причинява от HIV инфекции, злоупотреба с хероин, излекуван бързо прогресиращ гломерулонефрит с фокални лезии, изразено затлъстяване и крайните стадии на хронични нефропатии (23). Причината за FSGN е до голяма степен необяснима (5, 23). Обсъжда се екстраренален фактор под формата на циркулиращ 50 000 D фактор, който причинява увеличаване на гломерулната пропускливост и причинява сегментни белези (28).

Симптомите на FSGN са подобни на тези на MCGN, но хематурия и хипертония са по-чести, находките в урината се определят от неселективна протеинурия и микрогематурия с акантоцити> 5%. В допълнение към сегментната склероза, във фината тъкан могат да се видят дифузни отлагания на IgG, IgM и C3 комплемента (10, 23) (фиг. 5). Аналогично на MCGN, под електронния микроскоп се открива дифузна загуба на подоцити (фиг. 6) (15).

Дългосрочният ход на FSGN е неблагоприятен за разлика от този на MCGN (29). При почти всички пациенти заболяването завършва с терминална бъбречна недостатъчност в рамките на шест години (4, 6). Друг основен проблем е честото повторение на заболяването (30-50%) след бъбречна трансплантация и произтичащата от това лоша дългосрочна прогноза на трансплантацията (10).

Фигура не е включена в този екстракт

Фигура 4: FSGN (PAS оцветяване)

Фигура не е включена в този екстракт

Лечението на двете заболявания показва редица паралели; то се състои преди всичко в симптоматична терапия на нефротичния синдром с цел намаляване на протеинурията, лечение на артериална хипертония, подобряване на диурезата и понижаване на липидите. Специалната терапия по същество включва стероиди (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) и имуносупресора циклоспорин А (6, 20, 29, 34, 36).

Настоящият терапевтичен подход е описан по-подробно в началото на глава „Дискусия“. Все по-често обаче и двете заболявания показват резистентност към терапия за глюкокортикостероиди, а също и неотговор към циклоспорин А. Това води до проблемна ситуация за редица пациенти при лечението на основното им заболяване, а именно когато лекарствата, които обикновено се използват, вече не действат. Едно от възможните решения е такролимус, имуносупресивно лекарство, което се използва при трансплантация на твърди органи (31, 36, 37). Индивидуални наблюдения и първоначални клинични проучвания показват доказателства за отговор при стероид-резистентен гломерулонефрит към такролимус (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Неговият имуносупресивен ефект е около 100 пъти по-висок от този на циклоспорин А (8).

Имуносупресорът такролимус (FK 506, Prograf®) е макролид, изолиран от Streptomyces tsukubaensis, чийто механизъм на действие е подобен на този на циклоспорин А (32). Той инхибира производството и секрецията на IL-2 (31) чрез свързване с LC-свързващия протеин и като комплекс точно като циклоспорин А чрез свързване с калциневрин. Имуносупресивният му ефект обаче е значително по-силен от този на циклоспорин А (32). Въпреки това, такролимус също има силно променлива фармакокинетика и множество сложни лекарствени взаимодействия чрез цитохром Р450, както и лекарството циклоспорин А. Нежеланите лекарствени взаимодействия са подобни на тези на циклоспорин А, но важна разлика е по-често срещаната диабетогенност в сравнение с циклоспорин А (29). И двете лекарства не трябва да се комбинират помежду си.

Показанията за такролимус са строго определени. Той е одобрен само за профилактика на отхвърляне на трансплантант след трансплантация на бъбреци и черен дроб и отхвърляне на трансплантация, устойчива на стероиди при циклоспорин А или смяна поради непоносимост към циклоспорин (29). Употреба при стероид-резистентен гломерулонефрит досега се е провеждала само в няколко клинични проучвания (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Официално одобрение за това показание все още не е налице. В представеното тук проучване ефектът на такролимус върху MCGN и FSGN трябва да бъде допълнително изследван и сравнен с този на циклоспорин А въз основа на наличните към момента данни от литературата. Това е рандомизирано клинично многоцентрово проучване на общо 10 пациенти с MCGN или FSGN. Ръководител на изследването беше проф. Д-р. B. Krämer, Нефрологичен отдел на Втората медицинска клиника на Университетската клиника в Регенсбург.

2. Материал и методи

2.1. Общ

Прегледите на пациентите трябва да се извършват на всеки осем седмици, ако е възможно. Определяха се следното: кръвно налягане, ниво на цяла кръв на циклоспорин А или такролимус, екскреция на протеини в 24-часовата колекция на урина, ендогенен клирънс на креатинин, серумен креатинин, общ серумен протеин, серумен албумин, серумна глюкоза, серумен холестерол, серумни триглицериди и HbA1c. Стандартизираното измерване на кръвното налягане се извършва на седналия пациент три пъти подред след пет минути почивка според Riva Rocci (mmHg).

---