Лечение на HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата
HER2-позитивният рак на гърдата се превърна от агресивно заболяване с лоша прогноза в силно лечимо заболяване и със значително удължаване на преживяемостта дори в ситуации на метастатично заболяване.
По-доброто разбиране на биологията на HER2 доведе до разработването на все по-ефективни целеви терапии и понастоящем FDA (Американската агенция по лекарствата) одобри 4 молекули при метастатичен рак на гърдата (Трастузумаб, Пертузумаб, Лапатиниб и Трастузумаб Емтазин).
Оптимизирането на приложението, самостоятелно или в комбинация, и последователността на тези молекули е важен елемент в управлението на HER-позитивния рак на гърдата. Въпреки че прогнозата на това заболяване се е подобрила значително, HER2-позитивният метастатичен рак на гърдата остава неизлечима болест.
Инвазивният рак на гърдата е най-често диагностицираният рак при жените. Повече от 20% от раковите заболявания на гърдата са HER2 положителни, ситуация, исторически свързана с по-агресивен фенотип и лоша прогноза. Идентифицирането на Trastuzumab, имуноглобулин G, моноклонално антитяло, насочено срещу гена HER2, промени тази парадигма. Освен това, новите молекули, одобрени при лечението на HER2-позитивен метастатичен рак, превърнаха заболяването в лечимо със значителни подобрения в оцеляването в някои случаи.
HER2 е най-силният предсказващ биомаркер за ефективността на анти-HER терапията. Първо, състоянието на експресията на HER2 в мембраната на раковите клетки трябва да се определи чрез имунохистохимично изследване. Резултатът обикновено се определя количествено чрез оценка между 0 и 3. Ако оценките 0 и 1 са отрицателни и резултатът 3 е положителен, резултатът 2 се счита за двусмислен и изисква допълнителни количествени изследвания.
Комбинацията от трастузумаб с химиотерапия увеличава процента на отговор, преживяемостта без прогресия и общата преживяемост при пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата. Предклиничните проучвания показват, че блокирането на рецепторите на човешки растежен фактор 2 и 3 може да има синергичен антитуморен ефект, поради което е разработена нова молекула, моноклонално антитяло, което е насочено както към HER2, така и към HER3-пертузумаб. Той, заедно с трастузумаб и химиотерапия, са показали значителни ползи по отношение на преживяемостта без прогресия и цялостната преживяемост, поради което се е превърнал в терапевтичен стандарт при HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата. За съжаление все още не се предлага в Румъния.
Трастузумаб-Емтазин е нова молекула, разработена за лечение на метастатичен рак на гърдата. Emtasine е производно на химикал, използван през 70-те години, но системното му приложение се оказва изключително токсично, поради което е изоставено. Разработването през последните години на лиганд между Trastuzumab и Emtasine доведе до идентифицирането на продукт с по-висока ефективност.
Поради повишената вътреклетъчна проникваемост, чрез процес на ендоцитоза, токсичният ефект е увеличен и системната токсичност е ограничена. Основното терапевтично показание остава терапия от втора линия след прогресирането на заболяването в условията лечение първа линия с трастузумаб и/или пертузумаб. В избрани случаи може да бъде алтернатива на лечение от първа линия при пациенти, които не понасят химиотерапия или чието заболяване е прогресирало бързо по време на адювантното лечение с трастузумаб. За съжаление този продукт все още не се предлага в Румъния.
Като се има предвид прогресията на заболяването след лечение с Pertuzumab или Trastuzumab-Emtasine, възможностите за лечение остават комбинацията от Trastuzumab с друг цитостат, различен от този, използван в първата линия, или инхибитор на тирозин киназа, който се свързва обратимо и блокира вътреклетъчния домен на HER2 (Lapatinib). Това беше вторият одобрен анти-HER2 агент при лечението на HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата. До одобрението на Trastuzumab-Emtasine, комбинацията от лапатиниб и химиотерапия е препоръчителната терапия от втора линия. Към този момент тази комбинация остава третият вариант.
Досега всички терапевтични схеми са включвали химиотерапевтично средство в терапевтичната схема, за да се увеличи преживяемостта. Освен това има индикации, че комбинацията само на моноклонални антитела, тяхното използване при монотерапия и асоциирането на моноклонално антитяло с инхибитор на тирозин киназа може да бъде терапевтични възможности със сходна ефикасност, но с по-ограничен профил на токсичност.
Въпреки безспорния напредък в развитието на мощни анти-HER2 терапии, тези продукти нямат лечебен потенциал при метастатично заболяване поради развитието на механизми на резистентност към анти-HER2 терапии.
При 20-50% от HER2-позитивните ракови заболявания на гърдата са съобщени мутации в PI3KNA (фосфоинозитид 3 киназа) и загуба на експресия на PTEN ген. Те са свързани с лош отговор на анти-HER2 терапия и са свързани с лоша прогноза.
Оптимистичните резултати са свързани с употребата на инхибитори на m-TOR, като еверолимус в комбинация с химиотерапия и трастузумаб при пациенти, резистентни на първоначално лечение с трастузумаб. Друго интересно съединение е специфичен алфа инхибитор на PIK, наречен alpelisib. Комбинацията с Trastuzumab Emtasine демонстрира значителни нива на отговор при клинични изпитвания фаза 1. Не на последно място, нови поколения инхибитори на тирозин киназа (пример: инхибитор на необратим HER на афатиниб, HER2 и HER4 инхибитор на HER инхибитор) са интересни възможности. в случай на многократно лекувани пациенти, устойчиви на анти-HER2 терапии.
Други настоящи терапевтични стратегии са насочени към "опаковане" на химиотерапевтични комплекси под формата на наночастици, заедно с антитела срещу HER2. Обещаващите предварителни резултати трябва да бъдат потвърдени от последващи проучвания.
Исторически е доказано, че контролните точки имунолози са ефективни при метастатичен злокачествен меланом и метастатичен рак на белия дроб, където те са одобрени като терапия от линия 1. Последните проучвания фаза 1 при тройно отрицателни ракови заболявания на гърдата показват обещаващи резултати и е отправна точка за други клинични изпитвания, комбиниращи анти-HER2 моноклонално антитяло и PD1 инхибитор (програмирана смърт).
Въпреки очевидния напредък и подобреното оцеляване, лечение на рак на гърдата HER2-положителният метастатик остава предизвикателство. И това се дължи на относително ранното инсталиране на терапевтична резистентност. Поради тази причина, по-нататъшните изследвания на биологията на HER2-позитивния рак на гърдата и взаимодействието на тумора с имунната система са от решаващо значение за новото поколение терапии при заболяване, при което през последното десетилетие е постигнат забележителен напредък.