L-dopa
Резюме на листа
L-Dopa, предшественик на допамин, преминава кръвно-мозъчната бариера, за да бъде заловен от допаминергичните неврони и трансформиран в допамин. Това е възможно, докато има достатъчно нигрострирани допаминергични неврони, за да осигури синтеза, съхранението и прогресивното освобождаване на допамин при пациента с PD.
Лечението с L-допа е крайъгълният камък на лечението на болестта на Паркинсон. Антипаркинсоновият ефект на L-Dopa остава по-мощен и по-дълготраен от този на допаминовите агонисти. L-Dopa увеличава продължителността на живота на хората с Паркинсон с около 5 години.
Храносмилателната абсорбция е ограничена от много фактори (скорост на изпразване на стомаха, декарбоксилиране на L-Dopa на нивото на стомашната стена, конкуренция между L-Dopa и много аминокиселини на нивото на общ транспорт по време на преминаване на чревната бариера). Пиковата плазма се достига средно в рамките на 1 до 2 часа и елиминационният полуживот е кратък (1,5 часа). Комбинацията с инхибитор на допа-декарбоксилаза (бензеразид или карбидопа), която не преминава кръвно-мозъчната бариера, подобрява фармакокинетичния профил с по-добра обща и централна бионаличност и елиминационен полуживот, който се увеличава до 3 часа.
Честотата и тежестта на периферните нежелани реакции са ограничени от систематичната комбинация на L-Dopa с допа-декарбоксилазни инхибитори.
Допаминът причинява гадене и повръщане чрез стимулиране на допаминергични рецептори в стомашната стена и в задействащата зона на повръщане (област пострема) и ортостатична хипотония чрез стимулиране на съдови (вазодилатация) и бъбречни допаминергични рецептори.
Централните допаминергични странични ефекти са:
Психични разстройства (възбуда, тревожност, интерпретационен делириум, халюцинации), за които се твърди, че са следствие от прекомерно стимулиране на мезокортиколимбични допаминергични рецептори и/или на серотонинергична хиперактивност. Другите така наречени „класови“ нежелани ефекти се състоят от поведенчески разстройства, по същество компулсивно поведение като пристрастяване към хазарта, компулсивно купуване, изтегляне (повтарящо се поведение без цел) и хиперсексуалност. Седацията и прекомерната сънливост (внезапно заспиване) са чести нежелани реакции, докато злокачественият синдром, подобен на невролептик, е много рядък.
Моторните нарушения са представени от моторни колебания и дискинезии, които засягат приблизително 86% от пациентите с БП приблизително след 5 до 10 години лечение. Смята се, че няколко фактора като намаляването на капацитета за съхранение на допамин и модификацията на чувствителността на постсинаптичните допаминергични рецептори участват в тяхната патофизиология.
ECN артикул (и)
Съществуващи лекарства
Механизми на действие на различни молекули
L-Dopa е предшественик на допамин, способен да премине кръвно-мозъчната бариера. Екзогенният L-Dopa се улавя от допаминергичния неврон и след това се трансформира в допамин.
При пациентите с болестта на Паркинсон способността за синтез и съхранение на нигрострирани допаминергични неврони не е напълно загубена. Стриаталната концентрация на допа декарбоксилаза (ензим, който превръща L-Dopa в допамин) е значително намалена при болестта на Паркинсон, но въпреки това тази ензимна активност остава достатъчна, за да осигури частичен синтез на допамин след приложение на екзогенен L-Dopa.
Полезни клинични ефекти
- Болест на Паркинсон:
Лечението с L-dopa представлява истинска терапевтична революция в началото на 70-те години, драстично подобрявайки функционалния ген при пациентите на Паркинсон дотогава, ограничен до легло или инвалидна количка. Тя все още е крайъгълният камък на лечението на болестта на Паркинсон днес.
L-Dopa остава лекарството с най-силния симптоматичен антипаркинсонов ефект от всички останали лекарства. Действа главно върху акинезия и ригидност (екстрапирамидна хипертония). Ефектът върху треперенето е по-малък и често по-късно след няколко месеца лечение.
Фармакодинамика на полезни клинични ефекти
- Болест на Паркинсон:
Понастоящем L-Dopa е най-ефективното антипаркинсоново лекарство, особено срещу акинезия и хипертония.
Положителният отговор (подобрение с повече от 30% в двигателната оценка по UPDRS (Единна скала за оценка на болестта на Паркинсон) към L-Dopa представлява един от положителните диагностични критерии, изисквани в повечето изследователски протоколи.
Подобряването на двигателните признаци има тенденция да се запазва след години на лечение. Антипаркинсоновият ефект на L-Dopa остава по-мощен и по-дълготраен от този на допаминовите агонисти. В допълнение, L-Dopa може да увеличи продължителността на живота на хората с Паркинсон с около 5 години.
Клинично полезни фармакокинетични характеристики
Храносмилателната резорбция, главно дуоденална, е ограничена от много фактори:
- скорост на изпразване на стомаха: всеки фактор, забавящ скоростта на изпразване на стомаха, забавя скоростта на пристигане на L-Dopa в дванадесетопръстника (хранене, антихолинергици, стомашна киселинност)
- декарбоксилиране на L-Dopa в стомашната стена (богата на допадекарбоксилаза), което представлява около 50 до 75% от приетия L-Dopa.
- конкуренция между L-Dopa и много аминокиселини за общ транспорт при преминаване на чревната бариера. По този начин съдържанието на протеини в диетата влияе върху усвояването на L-Dopa.
Плазмената кинетика на L-Dopa:
- плазменият пик на гладно се постига по различен начин в зависимост от индивида, средно 1 до 2 часа. Този период определя Tmax на L-Dopa.
- Елиминационният полуживот е кратък: приблизително 1,5 часа (3 часа, ако се комбинира с инхибитор на допа-декарбоксилаза).
- Плазмените нива на L-Dopa не са пряко отражение на интрацеребралната L-Dopa, поради препятствието на кръвно-мозъчната бариера. Всъщност, както при храносмилателната бариера, преминаването на кръвно-мозъчната бариера се осъществява чрез общ и конкурентен транспортен механизъм с други аминокиселини.