Клинично изпитване за оценка на безопасността, ефикасността и доставката на трикамерни торбички на основата на маслиново масло

Обобщение

Тук представяме протокол за проучване, сравняващо ефективността, безопасността и доставката на 3CB и на основата на соево масло на базата на маслиново масло CoB формулировки при възрастни, нуждаещи се от парентерално хранене. Резултатите показаха, че 3CB на основата на зехтин не отстъпват и се понасят добре в сравнение със соевите формули.

Резюме

Въведение

Парентералното хранене е съществена част от цялостната терапия за широк спектър от показания, като големи стомашно-чревни операции, временна ентерална непоносимост, тежки изгаряния, кома; или за употреба при тежко болни пациенти. Подобренията в интравенозните (IV) хранителни формулировки и напредъкът в знанията, свързани с прилагането на терапията, позволяват безопасното и клинично ефективно прилагане на IV хранене. Тези свойства са особено важни при пациент с метаболитен стрес 1 .

Парентерално хранене често се дава на пациентите чрез смесване на хранителни вещества, съставени в болничната аптека. Комбинацията от общи парентерални хранителни разтвори от отделни компоненти е многоетапен, отнемащ време процес, който е свързан с по-висок риск от човешка грешка. Наскоро бяха разработени трикамерни торбични системи (3CB), при които отделни компоненти са разделени от крехки уплътнения, които не могат да бъдат трайно покрити с лед. Съдържанието на 3CB включва глюкозен разтвор, аминокиселинен разтвор, липидна емулсия, със или без електролити. Преди администриране уплътнението, което разделя различните компоненти на 3CB, се счупва, така че компонентите на камерите да могат да се смесват. Предимствата на 3CB включват повишена физикохимична издръжливост на компонентите, намалени нива на замърсяване по време на подготовката и намалени стъпки, свързани с производството на PN продукт 2 .

Липидната емулсия е важна съставка във формулата на PN; може да доведе до различни клинични ефекти в зависимост от съставните мастни киселини. Липидните емулсии на основата на соево масло се състоят предимно от дълговерижна линолова киселина (-6 полиненаситени мастни киселини [-6 PUFA]), която е предимно противовъзпалителна киселина. Експерименталните данни показват, че богатите на PUFA липидни емулсии могат да усилят възпалителния отговор при стрес и травматични състояния и да увеличат степента на инфекция 3. От друга страна, липидните емулсии на основата на зехтин, които се състоят от дълговерижна олеинова киселина (9 мононенаситени мастни киселини, [-9 MUFAs]), имат неутрален отговор на имунната система 3, 4. Заместването на PUFA на основата на соево масло с MUFA на основата на зехтин на базата на зехтин може да направи PN безопасно и допълнително да разшири клиничното му приложение 5, 6. Има обаче ограничени клинични данни в това отношение.

Следователно, настоящото проучване има за цел да оцени честотата на инфекциите в две различни липидни емулсии, които варират в съдържанието на линолова киселина, и основната цел да се преследва безопасността и ефикасността на 3CBs в сравнение с CoBs за Pn. Извършва се при възрастни стационарни пациенти, на които предстои операция, за които ентералното хранене е било невъзможно, неадекватно или нежелателно.

Необходим е абонамент. Моля, препоръчайте JoVE на вашия библиотекар.

Протокол

За това проспективно, рандомизирано, многоцентрово, активно контролирано, паралелно групово проучване, комитетите по етика на Шестата болница в Шанхай одобриха протокола на изследването.

1. Набиране и записване на пациенти

Представителни резултати

Разположение на пациента
От 480 пациенти, които са дали съгласието си, общо 458 пациенти са включени в проучването и са рандомизирани. Популацията ITT включваше всички рандомизирани пациенти, от които 226 бяха тестовата група и 232 бяха контролната група. Популацията за безопасност включва общо 453 пациенти, от които 222 са били в тестовата група и 231 в контролната група. Модифицираната популация за намерение за лечение (mITT) включва общо 443 пациенти, от които 219 са в тестовата група и 224 в контролната група (Фигура 4).

Общо 373 пациенти формират про-протоколната популация (PP), 183 от тях в тестовата група и 190 в контролната група. Съпоставим процент от пациентите и в двете групи са изтеглени от проучването. Освен това и за двете групи двете основни причини за спиране на AE и оттегляне на съгласието от пациента (Фигура 4).

Демографски и основни клинични характеристики
Демографските и основните клинични характеристики на пациентите от двете лечебни групи (ITT популация) са сравними. 61 процента от общия брой пациенти са мъже. По-голямата част от пациентите са идентифицирани като китайски хан (95%) и имат средна възраст 56 години. Общо 62% от пациентите са претърпели изключително сложна операция със средна продължителност 3 часа (Таблица 2).

Резултат от крайната точка
Във връзка с първичната крайна точка на проучването, на базата на зехтин 3CBs беше показано, че повишават или поддържат нивата на серумните пре-албумини на 5-ти ден както в популацията mITT (p = 0,0002), така и в популацията на PP (p = 0,0006). и установено, че популацията на РР (p = 0,0006) не е по-лоша от CoBs на базата на соево масло. ).

Подобна тенденция се наблюдава и при анализи на подгрупите за възраст, пол, без операция, хирургия със средна сложност и хирургия с висока сложност за двете групи (Фигура 5).

Повишени концентрации на преалбумин и албумин се наблюдават за тестовата група, докато контролната група показва намалени концентрации и на двата протеина. Нивата на серумния преалбумин и албумин на 5-ия ден от проучването са значително по-високи в тестовата група в сравнение с контролната група. На 5-ия ден не се наблюдава статистически значима разлика в серумните нива на IGF-I между двете групи. На 14-ия ден обаче се установява, че серумните нива на IGF-I са значително по-високи в тестовата група в сравнение с контролната група. Не са наблюдавани статистически значими разлики за 6 часа уреен азот в урината и 6 часа екскреция на 3-метилхистидин с урината при анализа между групите.

Липидни крайни точки
Значително увеличение на серумните нива на олеинова киселина се наблюдава и в двете групи; Въпреки това, наблюдаваното увеличение в групата 3CB на базата на маслиново масло е по-голямо. По всяко време не са наблюдавани статистически значими разлики между лечебните групи за серумни нива на линолова киселина, арахидонова киселина и EPA.

Възпаление, окисляване и инфекция
На 5-ия ден се наблюдава малка, но статистически значима разлика в серумните нива на интерлевкин (IL) -6 между двете лечебни групи. Нивото Il-6 намалява и в двете групи.

Не са наблюдавани значителни разлики в серумните нива на кортизол, прокалцитонин, С-реактивен протеин или ICAM-1 между двете лечебни групи. Освен това не са наблюдавани значителни разлики между двете лечебни групи в серумните нива на малондиалдехид или F2-изопростан на ден 5 или ден 14 от проучването.

Общата честота на инфекциите е ниска в проучването. Пациентите в контролната група са имали значително по-висок процент на инфекция от тестовата група (Таблица 3). Най-честите инфекции, наблюдавани в проучването, са белодробни инфекции, последвани от инфекции с порез или рана. В проучване 7 не са съобщени инфекции на кръвообращението.

Време за подготовка
Времето за подготовка за изследваното лечение беше значително по-кратко за тестовата група, отколкото през всички дни за оценка (Фигура 6).

Таблица 1: План за оценка - Период на лечение преди проучване по период на лечение (ден 1 до ден 14) и край на лечението Моля, кликнете тук, за да изтеглите този файл.

клинично

Фигура 2 : Представителна верижна схема за субекти, подложени на операция с предоперативно парентерално хранене (PN) (Обработка A (тестова обработка) е 3CBs на основата на зехтин; Лечение B (контролна обработка): CoBs на основата на соево масло) Моля, кликнете тук, за да видите по-голяма версия на това изображение.

оценка

Фигура 3 : Представителна електрическа схема за субекти, които няма да бъдат подложени на операция. (Обработка A (тестова обработка) е 3CBs на основата на зехтин; Лечение B (контролна обработка): CoBs на основата на соево масло) Моля, кликнете тук, за да видите по-голяма версия на това изображение.

изпитване

Фигура 4 : Блок-схема за разположение на пациента в проучването. (Обработка A (тестова обработка) е 3CBs на основата на зехтин; Лечение B (контролна обработка): CoBs на основата на соево масло) Моля, кликнете тук, за да видите по-голяма версия на това изображение.

клинично

Фигура 5 Фигура 6: Представяне на проучвания за ефикасност на маслиново масло в модифицираната популация за лечение (mITT) и предварително определени подгрупи пациенти. (LSGM съотношението е антилог на [log (GM) при 1.96SE); p Фигура 6 : Време за приготвяне на 3CBs на основата на зехтин (Clinomel N4) и CoBs на базата на соево масло (PN добавка) (ден 1 до ден 5). (* p Необходим абонамент. Моля, препоръчайте JoVE на вашия библиотекар.

Дискусия

Рандомизираният протокол за клинични изпитвания е документ с общо предназначение. Той не само предоставя на разследващите насоки как да водят производства, но също така предупреждава етичните комитети и институционалните контролни органи за подходящи мерки, които са предприети за защита на безопасността и интересите на участниците. Правилният дизайн е от решаващо значение за успеха на клинично изпитване. Често се изтъква, че дизайнът на изследването е свързан с неговите успехи/неуспехи 8 .

В допълнение, изборът на групи за намеса и контрол е важна стъпка в дизайна на протокола. Съставеният PN е настоящият стандарт за прилагане на PN на пациенти, които не могат да получат адекватен прием на храна чрез диета или ентерално хранене. Плацебо не би било етично лечение за пациенти на IV хранене за профилактика или лечение на недохранване. Следователно, активното лечение (композитна PN добавка) се използва като контрола вместо плацебо в това проучване, за да се поддържа стандартът на лечение, от който пациентите се нуждаят. Друга причина, поради която е избрана съставната PN добавка, е посочената изследователска цел. Това направи възможно да се доставят подобни количества калории (главно от декстроза и липиди), както и протеини и на двете групи. В допълнение, двете лечения съдържаха подобен аминокиселинен компонент. Единствената преднамерена разлика във формулата на PN е липидният източник.

Двойно-слепият дизайн е за предпочитане пред клиничното проучване. За това проучване фасетирането не е било неудобно, тъй като лекарят или медицинската сестра са използвали основна клинична практика, за да гарантират, че целостта на комбинираните компоненти във формулата на PN се запазва през цялото време на инфузията. Въпреки че беше отворено проучване, пристрастията при докладване на ефектите от лечението бяха сведени до минимум чрез въвеждане на отблясъци за персонала за управление на данни, биостатици и изследователи с риск от централната лаборатория.

Блоковата рандомизация разделя рандомизираните участници на различни подгрупи, наречени „блокове“, за да се осигури равномерно разпределение на участниците във всяка група. Ограничението на подхода на рандомизирането на блокове е предвидимото разпределение на участниците, което води до пристрастие при подбора в немаскирани групи за изследване. Пристрастието на подбора в подхода за рандомизиране на блокове може да бъде намалено чрез осигуряване на произволни размери на блока и заслепяване на рецензента по отношение на размера на блока 12. Размерът на блока е посочен в алгоритъма за рандомизация в това проучване.

Критериите за допустимост на протокола за клинично изпитване трябва да гарантират, че участниците, включени в изпитването, са максимално равни и че резултатите, получени от него, се отнасят и за общата популация 9. В това проучване избрахме хирургични пациенти, които не могат да получат необходимото хранене по ентерален или орален път, което е популация, която може да се възползва от PN терапия, когато ентералното хранене не е осъществимо, неадекватно или е предизвикателство. Записали сме и нехирургични пациенти с цел да направим резултатите приложими и за нехирургичната популация. Целта на критериите за изключване беше да се намали шумът и да се осигури безопасността на теста. За да отговорим на тези изисквания, включихме тежко болни и умиращи пациенти, пациенти с противопоказания за PN или алергични към компоненти на PN и пациенти с медицинска история, която би нарушила метаболизма.

Провеждат се все повече клинични проучвания, за да се оцени дали новото лечение е толкова ефективно, колкото стандартното лечение. Новото лечение има различни предимства, като добър профил на безопасност, лекота на приложение и е икономично, така че е плодотворно да се установи неинфериорност по отношение на параметъра за ефикасност. Проучването без непълноценност има предимството от статистическата значимост, че е само 1 опашка, тъй като няма предположение, че анализът се занимава с това дали лечението е по-добро. Предварителното определяне на граница на неинфериорност за основната мярка за резултат е от първостепенно значение при изготвянето на проучване за неинфериорност 14. В това проучване маржът за не-малоценност е определен като -20%. Неинфериорността в проучването е оправдана, ако анти-log на долната граница на разликата в лечението 95% CI е най-малко 0,80.

При по-голямата част от стационарните пациенти способността за абсорбиране на хранителни вещества от стомашно-чревния тракт ще се нормализира в рамките на 1 до 2 седмици от медицинското/хирургичното събитие, което е причинило прекъсване на храненето. Поради това е удобно да се сравни 3CB на основата на маслиново масло с CoB (на основата на соево масло) за курс на терапия, достатъчно дълъг, за да се оцени сигнал за сравнителна ефикасност и безопасност, но не и да се забави повторното приложение на перорално или ентерално хранене. Винаги е критично решение да се определи продължителността на проследяването, за да се получат значими резултати. Относително кратката продължителност на проследяването, т.е. H. 14 дни максимум, може да се разглежда като основно ограничение на това проучване. Въпреки кратката продължителност на проследяването, възможно е да се забележат допълнителни разлики между групите на лечение с по-голяма продължителност на PN.

В обобщение, няколко аспекта на експерименталния дизайн са подходящо избрани, за да се гарантира, че се обръща надлежно внимание на стойността на изследването за този стандартен протокол с липидна емулсия и 3CBs. Това проучване може да се използва като ориентир за бъдещи изследвания.

Необходим е абонамент. Моля, препоръчайте JoVE на вашия библиотекар.