Издание 42008 HBV, HCV и HIV Прилики и разлики от гледна точка на вирусолога
HBV, HCV и HIV принадлежат към различни фамилии вируси и имат различни стратегии за персистиране на вируса. Съществуват обаче и прилики, напр. високата степен на репликация, големият брой мутации по време на репродукцията и свързаната с това възможност за развитие на резистентност към лекарства. Разликите и приликите обаче трябва да се разглеждат диференцирано и прехвърлянето на клиничен опит от една инфекция към друга не е лесно възможно.
ВИРУСНА МОРФОЛОГИЯ
Поради своята геномна структура и стратегия за размножаване, вирусът на човешкия имунен дефицит (ХИВ), вирусът на хепатит В (HBV) и вирусът на хепатит С (HCV) принадлежат към много различни семейства вируси. HBV принадлежи на Hepadnaviridae, HCV на Flaviviridae и HIV на Retroviridae. Въпреки това има редица прилики, които при повърхностно изследване започват с натрупването на инфекциозна вирусна частица. Общото между всичките три патогена е, че те са сферични вирусни частици, заобиколени от чувствителна към детергент липидна обвивка (фиг. 1 и табл. 1). Протеините на вирусната обвивка, които в случай на инфекция улесняват поемането на вирусните частици в клетката гостоприемник, се вграждат в тази обвивка. Под обвивката на вируса има протеинова капсула, която се състои от множество копия на един и същ вирусен протеин (HBV и HCV) или различни вирусни протеини (HIV). Молекулярната структура на вирусните частици е широко изследвана при HBV и HIV. В случая с HCV това не е така, което се дължи главно на факта, че доскоро вирусът не можеше да се репликира в култивирани клетки в лабораторията и инфекциозният HCV до голяма степен се маскира с липопротеини (табл. 1).
Таблица 1: Сравнителни свойства на HBV, HCV и HIV
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
И трите патогена се характеризират с широко разпространение в световен мащаб и са причина за най-честите вирусни инфекции, с ендемични райони в Африка, Югоизточна Азия и Латинска Америка. HBV е най-често срещаният вирус в световен мащаб. Около две пети от световното население са заразени с HBV и около 300 до 400 милиона души са хронично заразени с HBV. Всяка година около 1 милион души умират в резултат на хроничен хепатит В. В Европа разпространението на HBV инфекцията е по-малко от 2% поради ваксинацията и хигиенните стандарти. Около 170 милиона души по света са хронично заразени с HCV. Разпространението в Европа е 0,5-1%, в Германия около 500 000 души са хронично заразени с HCV. Някои страни, като Египет или Монголия, имат особено голямо разпространение (около 30%). В случая с Египет това се дължи на многократното използване на канюли в контекста на терапията с шистозомиаза.
В света има около 35 милиона заразени с ХИВ хора. Две трети от инфекциите се срещат в Африка в региони на юг от Сахара. От 2,5 милиона нови инфекции годишно 1,7 милиона се регистрират само в тези региони, което оказва огромно влияние върху структурата на населението и продължителността на живота. Всяка година около 2 милиона души умират в резултат на ХИВ инфекция.
Репликация на вируси
Цикълът на репликация на вирус е разделен на 6 фази, което се отнася и за трите посочени патогени:
1. „Адсорбцията“, т.е. вирусът се свързва с рецепторите на прицелната клетка посредством специфични структури на нейната повърхност (обвивните протеини).
2. „Проникването“, т.е. вирусният капсид прониква - по различни начини - в клетката гостоприемник.
3. „Непокритието“, т.е. вирусната генетична информация се освобождава в клетката гостоприемник.
4. „Репликацията“, т.е. вирусният геном причинява вирусни протеини да се синтезират в клетката гостоприемник. Те от своя страна катализират репликацията на вирусния геном с помощта на клетъчни фактори.
5. „Събранието“, т.е. нови вирусни частици се събират в клетката гостоприемник.
6. „Освобождаването“, т.е. потомствените вируси се освобождават от заразената клетка.
НАЧИНИ ЗА ПРЕДАВАНЕ
При ХИВ перинаталното предаване зависи от това дали на майката се прилага антивирусна терапия малко преди или по време на раждането. Скоростта на предаване без профилактика от 25% може да бъде намалена до 1-2% с подходяща терапия. Предаването по полов път, което е отговорно за над 90% от новите инфекции с ХИВ и което също играе основната роля за новите инфекции с HBV в индустриализираните страни, е от решаващо значение за ХИВ. За разлика от това, пътят на предаване по полов път играе само подчинена роля при хепатит С.
СТРАТЕГИИ НА УСТОЙЧИВОСТ
И трите патогена са в състояние да установят персистираща инфекция. Това означава оцеляването на вируса, поне на вирусния геном, в организма. Постоянството е независимо от симптомите и всъщност ранните фази след острата инфекция често са асимптоматични, въпреки че патогенът не е елиминиран от имунния отговор. Постоянната инфекция обаче е предпоставката за „дългосрочните увреждания“, които могат да се проявят след продължителна хронична инфекция. Трите патогена преследват различни стратегии за персистиране, които са причинени от съответните репродуктивни цикли.
Инфекцията с HBV рядко е толкова агресивна, че води до животозастрашаваща чернодробна недостатъчност (фулминантен хепатит В). Острата HBV инфекция зараства при възрастни имунокомпетентни лица в 90% от случаите след един до шест месеца. Инфекцията става хронична само при около 10% от заразените. Резервоарът на патогена е от централно значение за устойчивостта. В случай на HBV инфекция, епсиомалната (т.е. не интегрирана в генома на гостоприемника) и изключително стабилна "ковалентно затворена кръгова" (ccc) ДНК представлява централният резервоар за персистентност. Както е показано в таблица 2, частично двуверижният геном на HBV става след инфекция на Клетката-мишена се превръща в напълно двуверижна пръстенна структура, cccDNA (оттук и терминът "ковалентно затворена") и се въвежда в клетъчното ядро. Това е отправна точка за синтеза на всички вирусни РНК и по този начин на всички вирусни протеини. В допълнение, РНК прегеномът се отчита от cccDNA, която от своя страна се транскрибира в ДНК версии на вирусния геном от вирусния ензим обратна транскриптаза. Следователно излекуването на хроничната HBV инфекция изисква елиминиране на cccDNA, което не е възможно при наличните в момента терапии.
Таблица 2: Сравнение на 6-те стъпки от умножителните цикли на HBV, HCV и HIV
За разлика от HBV, HCV се репликира изключително в цитоплазмата в собствените си репликационни комплекси, индуцирани от вирусни протеини, които са заобиколени от клетъчни мембрани. Тези комплекси за репликация са централният резервоар за устойчивост на HCV и тяхното поддържане изисква непрекъсната репликация на вируса. Това означава, че HCV инфекцията е относително лесно достъпна за антивирусна терапия, тъй като когато инхибира репликацията на вируса, репликационните комплекси и по този начин патогенът изчезват. HCV инфекциите са относително безвредни, при три четвърти от всички заразени хора дори не се виждат. Въпреки това високият процент на хроникация до 80% е проблематичен. Това често води до възпалителна реакция в черния дроб, която в зависимост от кофактори като консумация на алкохол или ко-инфекция с HIV или HBV може да доведе до чернодробна цироза или хепатоцелуларен карцином в рамките на няколко години до десетилетия.
ВИРУСНИ СТРАТЕГИИ ЗА ЗАЩИТА НА ИМУННИЯ РЕАКЦИЯ
Раздел 3: Някои стратегии за персистиране за HBV, HCV и HIV
HCV и ХИВ също са разработили редица „активни“ стратегии, с които избягват имунния отговор и установяват персистираща инфекция (табл. 3). И двата патогена се намесват директно в естествения ход на имунния отговор и пречат както на вродения, така и на придобития имунитет. Добре известен пример е NS3 протеазата на HCV, която инхибира индукцията на интерферонната система чрез протеолитично разцепване на важни сигнални преобразуватели (Cardif и TRIF).
Няма съмнение, че високата репликация на вируса също допринася за имунното избягване и на трите патогена (Таблица 4). Всеки ден от заразено лице се произвеждат между 10 и 1000 милиарда вирусни потомства. Освен това полимеразите и на трите вируса нямат коригираща функция и следователно имат висока честота на грешки. Последицата е изключително висока генетична вариабилност, като милиарди вирусни варианти се създават всеки ден. Тук се включват и тези, които вече не се разпознават или само слабо се разпознават от имунната система („имунно бягство“), например когато се променят последователностите за разпознаване (епитопи) за цитотоксичните Т клетки.
Таблица 4: Обобщение на важни цифри за вирусната динамика и геномната вариабилност
Раздел 5: Антивирусна терапия: прилики и разлики
ШАНСОВЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕ
Успехите на терапията на HBV, HCV и HIV инфекция по отношение на изцелението са много различни, което се дължи главно на вида резервоари за персистиране (табл. 5). В случай на HBV инфекция, терапията ще трябва да се извършва, докато всички клетки с cccDNA бъдат елиминирани. Не е ясно колко време ще отнеме това, но се смята, че ще са няколко години. Най-добрите перспективи за излекуване съществуват при HCV инфекция, тъй като този вирус няма действителен резервоар за персистиране и според всичко, което знаем, може да оцелее в организма само с непрекъсната репликация. Това прави вируса уязвим за антивирусни терапии. Освен това мутантите на резистентност се задържат в организма само ако имат високо ниво на репликационна компетентност („годност“). Според първоначалните клинични проучвания с протеазни инхибитори това не е така. За разлика от това, в случай на HBV и HIV резистентност мутанти с ограничена годност могат да бъдат архивирани под формата на cccDNA или провируса и по този начин да бъдат запазени в продължение на години и десетилетия. За да може заразата с ХИВ да се излекува успешно, трябва да бъдат елиминирани всички пренасящи провирус клетки гостоприемници, което в момента не е възможно.
АНТИВИРАЛНА ТЕРАПИЯ И РАЗВИТИЕ НА УСТОЙЧИВОСТТА
В идеалния случай собствените ензими на вируса служат като цели за терапия. При HBV това е обратна транскриптаза (RT). Наличните в момента инхибитори на HBV-RT са нуклеотидни и нуклеозидни аналози като ламивудин или адефовир. Тези вещества имитират изграждащ ДНК блок, но са модифицирани по такъв начин, че предотвратяват удължаването на тази ДНК верига, след като са включени в ДНК (прекратяване на веригата). Това води до спиране на синтеза на вирусната ДНК. В случая на HBV това предотвратява транскрибирането на РНК прегенома във вирусната ДНК и по този начин предотвратява производството на потомствени вируси. Въпреки това инхибиране, cccDNA остава незасегната в клетка, заразена преди началото на терапията.
Друга възможност за лечение на хроничен хепатит В е (пегилиран) интерферон-алфа. С тази терапия има шанс за излекуване, но степента на излекуване е само 20 до 25%.
Настоящата терапия за хроничен хепатит С се състои от комбинация от пегилиран интерферон-алфа и рибавирин. Успехът на терапията зависи до голяма степен от заразяващия генотип. В случай на инфекции с генотип 2 и 3, вероятността за успех в трайно елиминиране на вируса (траен вирусологичен отговор '; SVR) е около 80%, значително по-висока, отколкото при инфекции с вируси от генотип 1 или 4. Бъдещата терапия за хроничен хепатит С ще бъде променяйте се обаче много скоро. Понастоящем голям брой селективни инхибитори са в предклинични или клинични изпитвания, преди всичко инхибитори на NS3 протеаза и полимераза. Първите клинични проучвания показват понякога много впечатляващо инхибиране на репликацията на вируса. С тази терапия виремията може да намалее с няколко порядъка в рамките на няколко дни. Доказано е обаче, че резистентността се развива много бързо, сравнима със ситуацията с ХИВ.
В момента при ХИВ терапията се използват 27 различни инхибитори от пет различни класа лекарства. Целите на тези активни вещества са навлизането на вируси (инхибитори на влизане), интеграза (инхибитори на интегразата), HIV протеаза (инхибитори на протеазата) и RT (нуклеозидни и нуклеотидни аналози и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза). Последните се свързват директно с RT и инхибират неговата активност. Най-големият проблем е развитието на резистентност, която е особено изразена при ХИВ инфекцията.
Мутантите на резистентност, които се появяват, се фиксират в провируса (аналогично на cccDNA в HBV) и се предават на потомствените вируси. HAART (Високоактивна антиретровирусна терапия), комбинирана терапия, съставена от три антивирусни вещества с поне два различни начина на действие, е въведена през 1996 г. за потискане или забавяне на развитието на резистентност. Друг терапевтичен проблем е във вирусните резервоари на ХИВ инфекция. ХИВ инфектирани i.a. също така непролифериращи Т клетки (клетки с памет), които са стабилни в продължение на години или десетилетия и от където провирусът може да бъде реактивиран по всяко време. Мутациите на резистентност под формата на провирус също могат да бъдат архивирани в тези резервоари.
ПРОГНОЗИ
В заключение трябва да се отбележи, че на пръв поглед много различни инфекции с HBV, HCV и ХИВ имат редица общи неща, както и последиците. за разбиране на патогенезата и антивирусната терапия. Например, управлението на резистентността към антивирусна терапия може да служи като ръководен модел за бъдеща терапия, особено при хроничен хепатит С. Очевидно е, че това води до синергии, които позволяват подобрен контрол на тези коварни инфекции.
Обобщение на разликите и приликите между патогените HBV, HCV и HIV и инфекциите, които те причиняват. Цветните кутии имат за цел да обобщят свойствата, които се отнасят за въпросния вирус. Общите свойства са изброени в съответните пресечни точки на полетата или в двойната стрелка. Цитопол. Repl. Комплекс, цитоплазмен репликационен комплекс.
Д-р Сандра Бюлер · Проф. Д-р Ралф Бартеншлагер
Хигиенен институт Университетска болница Хайделберг
Катедра по молекулярна вирусология
В Neuenheimer Feld 345 69120 Хайделберг
Тел .: +49 (0) 6221 56 4225 Факс: +49 (0) 6221 56 4570
Имейл: [email protected]
Имейл: [email protected]
Съобщения
Проверка 35
22 ноември 2020: Скринингът за хепатит В и С е нова част от здравния преглед