Инхалируеми глюкокортикоиди за лечение на бронхиална астма

Основни термини и значение за клинична употреба

Клаус Крьогел, Мартин Фьорстер, Робърт Валтер, Марго Хенцген и Анжелика Райсиг, Йена

Бронхиалната астма е основно възпалително заболяване на дихателните пътища, което може да бъде открито дори при най-леките форми на заболяването или при асимптоматични пациенти [18, 19, 24, 45, 46]. Степента на бронхиалното възпаление не само определя тежестта на заболяването, но също така определя хода и честотата на обострянията [5, 6, 16, 18]. Поради централното значение на възпалението на дихателните пътища, противовъзпалителното лечение с инхалируеми глюкокортикоиди сега се счита за основа на терапия при персистираща бронхиална астма [19, 26]. Те имат благоприятно влияние върху всички свързани с астмата параметри като заболеваемост, смъртност и прогноза [18, 21, 25, 38]. Смята се, че ако основната противовъзпалителна терапия се прилага последователно, няколко хиляди смъртни случая могат да бъдат предотвратени по целия свят [2, 3, 49]. Поради тези причини основната цел на всички усилия трябва да бъде осигуряване на противовъзпалителна терапия на всеки пациент с персистираща бронхиална астма.

Дори ако ефектът от отделните инхалируеми глюкокортикоиди в крайна сметка се медиира от свързването със същия вътреклетъчен глюкокортикоиден рецептор и фармакодинамичните различия могат да бъдат компенсирани с подходяща доза, въпреки това има разлики във фармакокинетичните свойства. Те се изразяват в ефективността и страничните ефекти на отделните вещества. Множеството налични вещества днес прави терапията с инхалируеми глюкокортикоиди объркваща. В допълнение, наличните днес вещества показват клинично значими разлики, които са свързани не само с дозата, но и с честотата и тежестта на страничните ефекти. За да се даде възможност за диференциран подбор за противовъзпалително лечение на бронхиална астма, основните фармакодинамични и фармакокинетични параметри на инхалируемите глюкокортикоиди са представени по-долу, за да се създаде основа за избор на пациент и подходящ за заболяването.

Астматично възпаление на дихателните пътища

запушването на дихателните пътища в различна степен,
развитието на бронхиална хиперреактивност,
мускулната хипертрофия и
ремоделиране на тъканите на дихателните пътища, което е пряко ограничено до перибронхиалната тъкан („ремоделиране“) и
намаляването на белодробната функция, ускорено в хода [4, 18, 21, 25].

Инхалируеми глюкокортикоиди

Противовъзпалителен ефект

Инхалационните глюкокортикоиди са най-ефективните противовъзпалителни лекарства, които се предлагат в момента (табл. 2). Неговата ефективност при лечението на бронхиална астма е доказана от многобройни проучвания [преглед в 18, 19, 25]. Те инхибират хроничните промени, свързани с бронхиалната астма, които включват възпалителна тъканна инфилтрация от възпалителни клетки, като еозинофилни гранулоцити, и синтеза и освобождаването на провъзпалителни медиатори (фиг. 1). Те също така медиират промяна в клетъчния синтез на предимно възпалителни протеини в полза на образуването на предимно противовъзпалителни продукти [18]. Това не само влияе на възпалителната микросреда в засегнатата тъкан, но също така модулира специфичните функции и жизнеспособността на възпалителните клетки. Непряката последица е намаляване на съдовата пропускливост и регенерация на частично разрушения епител на дихателните пътища, както и перибронхиалната фиброза на астматичните дихателни пътища („ремоделиране“) (табл. 1). Тези противовъзпалителни ефекти съответстват на благоприятните клинични ефекти на инхалируемите глюкокортикоиди (Фиг. 2).

Странични ефекти

Нежеланите ефекти на инхалируемите глюкокортикоиди могат да бъдат разделени на орофарингеални и системни странични ефекти според анатомичните условия на дихателните пътища. Честотата, тежестта и продължителността на страничните ефекти на инхалируемите глюкокортикоиди обикновено се определят от мястото на отлагане:

частта, останала в орофарингеалната област и
белодробната депозирана част.

Малка част от инхалирания глюкокортикоид вече се абсорбира от отлагането на орофарингея. Много по-голямата част обаче е резултат от частта, първоначално отложена орофарингеално и след това погълната. Докато резорбираният глюкокортикоид от орофаринкса и белите дробове навлиза директно в кръвообращението, погълнатата и стомашно-чревната част на инхалирания глюкокортикоид преминава през черния дроб, преди да е налице системно (фиг. 3). Количеството инхалиран глюкокортикоид (= системна бионаличност), което е влязло в тялото, се получава и от двата начина и е отговорно за системните му странични ефекти [28, 49].

Орофарингеални странични ефекти

Важността на орофарингеалните странични ефекти се крие главно в влиянието върху спазването от страна на пациента на противовъзпалително лечение с инхалируеми глюкокортикоиди (дисфония, млечница). По-голямата част (около 50–90%) от наличните днес инхалируеми глюкокортикоиди остават в орофаринкса (табл. 3). Ако устата не се изплаква след всяко приложение, частта може да остане в орофаринкса за определен период от време, преди да се изплакне в стомаха от акта на преглъщане. Този процес на почистване е по-малко ефективен в отделни области на орофаринкса, като гласните струни, така че глюкокортикоидните частици се придържат към тази зона за дълго време и могат да причинят странични ефекти (напр. Дисфония).

Появата, тежестта и хода на орофарингеалните странични ефекти зависят от

инхалаторната доза на съответния глюкокортикоид,
честотата на вдишване,
инхалационната система (сух инхалатор, аерозол с измерена доза),
активност на орофарингеалния стероид и
техниката на вдишване

от [42, 43]. Индивидуални проучвания показват честота на локалните странични ефекти до 58% [42]. 10 до 30% от възрастните лекувани пациенти са засегнати от дисфония (табл. 4). Тя се основава на миопатия на ларингеалните мускули и по-специално на гласовия мускул [48, 49]. Колонизация на кандида в орофаринкса се наблюдава в 4 до 14% от случаите. Други нежелани реакции са свързани с дразнене на лигавицата на гърлото, повишено изчистване на гърлото, кашлица или загуба на сила на гласа. Всички локални нежелани реакции, свързани с употребата на инхалируеми глюкокортикоиди, са обратими и регресират напълно след края на терапията.

Системни странични ефекти

В зависимост от използвания препарат (будезонид, флутиказон, беклометазон, мометазон) и инхалационното устройство (Diskus, Turbohaler, Autohaler), между 15 и 30% (табл. 3) и при използване на норфлуран (HFA 134a) като гориво и съответно подобрено Апликаторите отлагат до 60% от активното вещество в белите дробове (фиг. 3). Там веществото се разтваря във водния повърхностен филм на лигавицата и се разпространява от повърхностните в по-дълбоките тъканни слоеве на дихателните пътища с различна скорост в зависимост от липофилността и образуването на липидни конюгати (виж по-долу). Свързаната част влиза директно в кръвообращението, докато абсорбираната или свързана от клетки част се забавя през белодробните капиляри.

Фармакологична характеристика

Ефектите и страничните ефекти на лекарството зависят както от неговата фармакокинетика, така и от неговата фармакодинамика (табл. 5). Фармакокинетиката отчита връзката между времето и концентрацията на лекарството в прицелния орган. За разлика от тях, фармакодинамиката определя връзката между концентрацията и клиничния ефект на лекарството.

Фармакодинамика

Фармакодинамиката на инхалируемите глюкокортикоиди зависи изключително от рецепторния афинитет. За сравнение на отделните вещества за съответните глюкокортикоиди, свързващият афинитет е свързан със стандарт (относителен свързващ афинитет, rBA). Стандартът е дексаметазон, за който е зададена rBA от 100 [10, 11]. Мометазон фуорат и флутиказон пропионат имат най-висок относителен рецепторен афинитет и се свързват 23 и 18 пъти по-здраво с рецептора, отколкото дексаметазон (фиг. 4). Това означава, че дексаметазон трябва да се предлага в 23 или 18 пъти по-висока концентрация на прицелната клетка, за да се постигне рецепторна заетост и по този начин ефект, сравним с този на мометазон или флутиказон. Относителният афинитет на свързване на беклометазон-17-монопропионат (BMP) е такъв

13,5 пъти повече от тази на Des-CIC

12 пъти повече от този на будезонид за това

9,3 пъти по-голяма от тази на дексаметазон. При еквипотентна концентрация (съответната доза инхалируем глюкокортикоид, която е необходима, за да заеме еднакъв брой глюкокортикоидни рецептори), противовъзпалителните ефекти на отделните вещества от класа са идентични (табл. 6).

Фармакокинетика

Тъй като разликите в рецепторния афинитет се компенсират чрез коригиране на приложената доза, отделните глюкокортикоиди се различават предимно по своите фармакокинетични свойства. Въпреки това, фармакокинетиката определя не само противовъзпалителната ефективност, но в същото време и разпределението на вдишвания глюкокортикоид между желаното отлагане в астматичните дихателни пътища и нежеланата, системно достъпна част. Фармакокинетичните параметри на инхалируем глюкокортикоид включват бионаличност, клирънс, обем на разпределение, полуживот, белодробно време на престой, липидна конюгация, свързване с протеини в кръвта и стероидна активност при вдишване.

Орална бионаличност

Както е показано, голяма част от инхалираната доза (50–85%) се отлага в орофаринкса и в малка степен се абсорбира от лигавицата и по-голямата част се поглъща (фиг. 3). След това тази част се абсорбира в стомашно-чревния тракт и достига черния дроб чрез циркулацията на порталната вена, където глюкокортикоидът се метаболизира повече или по-малко в зависимост от веществото, преди да влезе в циркулацията (табл. 6). Следователно пероралната бионаличност на много инхалируеми глюкокортикоиди варира главно в зависимост от степента на дезактивация по време на първото преминаване на черния дроб (ефект на първо преминаване) и варира между 99%) и веднага се абсорбира системно.

Глюкокортикоидите с хидроксилна група при С21 включват както будезонид, така и Des-CIC [13, 32, 45]. Поради химическата си структура, флунизолидът по принцип може също да образува липидни конюгати. Това обаче все още не е доказано.

Липидната конюгация е специфичен за белите дробове процес, който не се проявява в значителна степен в други органи. Следователно това свойство не допринася за обема на разпределение на глюкокортикоидите. Местоположението на тези липидни конюгати също не е известно (вътреклетъчно, извънклетъчно). Все още не е ясно дали тези конюгати се срещат във възпалителни клетки (като Т лимфоцити или еозинофили), които са от значение за патогенезата на бронхиалната астма. В края на краищата в момента не се разбира какви или какви фактори задействат процеса на деконюгация (хидролиза) и дали възпалението или друг патологичен процес влияе върху образуването или разтварянето на липидните отлагания.

Липофилност

Липофилността описва количеството заряд на повърхността на молекулата. Степента на липофилност определя абсорбцията на глюкокортикоида през клетъчната мембрана в бронхиалните клетки и по този начин също времето на задържане или времето на престой в дихателните пътища. Колкото по-висока е липофилността, толкова по-голям е делът, абсорбиран от клетките, и колкото по-дълго лекарството остава в дихателните пътища. Лекарствата с висока липофилност също имат висока степен на неспецифично свързване с липиди и протеини, което от своя страна им позволява да бъдат широко разпределени в телесната тъкан (по-голям обем на разпределение). Поради това свойство липофилните инхалируеми глюкокортикоиди като мометазон, флутиказон или циклезонид имат дълъг полуживот (табл. 6).

Вдишване и приложение

В допълнение към фармакодинамиката и фармакокинетиката на инхалируемите глюкокортикоиди, механизмът на приложение и апликаторът, предоставени във всеки отделен случай, са от значение за вида и активността на инхалираното вещество. По отношение на структурата, функцията и манипулацията има четири категории устройства за вдишване. Те включват:

Управлявани дозирани инхалатори с гориво (pMDI, инхалатори с измерена доза) със и без дистанционери
Системи за инхалация на прах (DPI)
Jet пулверизатор (NEB)
Ултразвуков пулверизатор (US-NEB)

Контролираните с дозировка инхалатори с контролирано гориво вече се предлагат само като инхалатори без CFC. Чрез използване на дистанционери, отлагането на орофарингеята се намалява няколко пъти и в същото време се увеличава белодробното отлагане. Това е особено важно при вдишване на локални стероиди. Не се изисква пряка координация между задействането на спрея и вдъхновението.

Прахообразните инхалатори се използват, за да направят прахообразните лекарствени вещества достъпни за вдишване без допълнителни горива. Сухият прах може да се използва в единични дози капсули (напр. Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), капсули с много обороти или единични дози (напр. Diskus® и Diskhaler®) или като общ резервоар (напр. Turbohaler® и Novolizer®) присъстват. Деагломерацията и по този начин генерирането на дишащи частици, подобно на доставянето на дозата, зависи от първоначалния инспираторен дихателен поток. Оптималните инспираторни потоци са различни за отделните устройства. При инспираторен поток от 60 l/min или повече има добро отлагане на лекарството в бронхиалната система. Дали такъв поток може да се приложи, зависи от степента на запушване на дихателните пътища и по този начин от съпротивлението. Количеството, отложено орофарингеално или белодробно, варира между отделните инхалационни системи (табл. 3).

Показания за лечение с глюкокортикоиди

Съгласно действащите в момента препоръки [17], инхалируемите глюкокортикоиди са показани за възрастни, ако е изпълнен поне един от следните критерии:

Астматични симптоми през деня през повечето дни от седмицата (Тежест II)
Нощни оплаквания с честота повече от два пъти месечно (ниво на тежест II)
Тежки персистиращи форми (тежест III)
Най-тежките форми, зависими от глюкокортикоиди (тежест IV)
След остро обостряне да продължи оралната глюкокортикоидна терапия независимо от тежестта [36]

Дори и да не се вижда веднага на пръв поглед, приложението на инхалируеми глюкокортикоиди успоредно със системната терапия е полезно. С комбинацията могат да се спестят системни глюкокортикоиди [36] или оралните глюкокортикоиди да се намалят по-рано [33]. Комбинацията от локални и системни глюкокортикоиди също се оказа полезна при пациенти, постъпили в болница за остро обостряне. Допълнителното приложение на инхалируеми глюкокортикоиди в продължение на 21 дни намалява използването на бета2 миметици и честотата на рецидивите при тази популация [36].

Глюкокортикоидна терапия при бременност

По принцип антиастматичните лекарства за лечение на бронхиална астма също могат да се използват непроменени по време на бременност [36]. Постоянното противовъзпалително лечение намалява броя на тежки екзацербации на астма и хоспитализации по време на бременност. Няколко проучвания не показват връзка между терапията с инхалируеми глюкокортикоиди от първо и второ поколение и честотата на вродени малформации или перинатални увреждания. Също така няма противопоказание за инхалируеми глюкокортикоиди по време на кърмене, тъй като те не попадат в кърмата. Следователно, рискът от фетални или перинатални увреждания от загуба на контрол на астмата е много по-голям от риска от странични ефекти от лекарството. Няма обаче опит с циклезонид, така че той да не се използва по време на бременност.

Индикация за диференциална терапия

Какви заключения могат да се направят от сравнението на наличните в момента инхалируеми глюкокортикоиди? За да се отговори на този въпрос, има смисъл да се дефинира индивидуалната клинична изходна ситуация (табл. 8). По принцип противовъзпалителен ефект в дихателните пътища е желателен при бронхиална астма. Всички инхалируеми глюкокортикоиди могат да се използват за това. Това важи по-специално за пациенти с добро съответствие и липса на съпътстващи заболявания или ако вече започнала терапия се понася добре.

Въпреки това, ако тези фактори не се прилагат, възникват условия за специален инхалируем глюкокортикоид. В случай на ограничено съответствие, нередовен или неконтролиран прием и тежко увреждане на органите, циклезонид е безопасен вариант поради прилагането му само веднъж на ден и практически липсващата системна бионаличност дори при многократни дневни дози [39, 40]. Същото се отнася и за възрастни пациенти със застрашена или явна катаракта, глаукома, захарен диабет (непоносимост към глюкоза). Друго показание за циклезонид е, когато се появят нежелани реакции по време на лечението с вещества от второ поколение (предимно орални странични ефекти). В тази ситуация има шанс да се избегнат страничните ефекти с циклезонид. И накрая, поради своята минимална системна бионаличност, Циклезонид е подходящ и за лечение на деца ([email protected]

Таблица 1. Патофизиологични промени и произтичащите от това клинични оплаквания

Увреждане на епитела, разрушаване, инхибиране на цилиарния апарат

• склонност към инфекции

• Симптоми (кашлица, запушване) след вдишване на дразнители в непосредствената ни среда (дим, мъгла, студ, разтворители и др.) Или

• Симптоми на физическо натоварване (спорт, хипервентилация)

• Диспнея в покой или

• Симптоми на физическо натоварване

• Ускорен спад в белодробната функция,

• Фиксиране на запушването на дихателните пътища в хода

Таблица 2. Налични в момента инхалируеми глюкокортикоиди и препоръчителна дозировка за лечение на бронхиална астма