ГЛУТАМАТЕРГИЧНО ПРЕДАВАНЕ - Безплатно изтегляне на PDF

ГЛУТАМАТЕРГИЧНА ТРАНСМИСИЯ Ciubotaru Andreea-Elena, резидент психиатър

безплатно

СЪДЪРЖАНИЕ 1) Общи положения 2) Синтез на глутамат 3) Глутаматергични рецептори 4) Участие на глутамат в появата на шизофрения 5) Участие на глутамат в депресия 6) Заключения Библиография

1) Общи положения Първото предположение, че глутаматът може да функционира като предавател, идва от Т. Хайоши през 1952 г., мотивирано от констатацията, че инжекциите на глутамат в мозъчните вентрикули на кучета могат да причинят гърчове. [5] Глутаматът или глутаминовата киселина е основният възбуждащ невротрансмитер в ЦНС и се нарича общ мозъчен превключвател. [1] Представлява над 90% от синаптичните връзки в човешкия мозък. Глутаматът играе централна роля в патофизиологията на шизофренията, както и при други психиатрични заболявания, включително депресия. Роля в синаптичната пластичност, участваща в когнитивните функции (учене, запаметяване).

2) ГЛУТАМАТЕН СИНТЕЗ Глутаматът се синтезира в митохондриите на пресинаптичния неврон, от глутамин, под действието на ензима глутаминаза, в рамките на глутамат-глутаминовия цикъл. В химическите синапси глутаматът се съхранява във везикулите. Нервните импулси задействат освобождаването на глутамат от пресинаптичния неврон, а постсинаптичните неврони активират глутаматните рецептори, като NMDA рецепторите. Глутаматните транспортери се намират в невроналните мембрани и глиалните клетки. След обратното поемане в глиалната клетка, глутаматът се превръща в глутамин под действието на ензима глутаминаза. [1] Самият глутамат служи като метаболитен предшественик на невротрансмитера GABA, под действието на ензима глутамат декарбоксилаза. [2]

Фигура 1. Синтез на глутамат (http://what-whenhow.com/neuroscience/neurotransmitters-the-neuron-part-3/, 2012)

3) Глутаматергични рецептори Идентифицирани са 4 групи глутаматергични рецептори: 1) Йонотропи: NMDA (N-метил-D-аспартат) Каинат AMPA (амино-3-хидрокси-5-метилзоксазол-4-пропионова киселина) 2) Метабототропи: mglur ( L-AP4, ACPD, L-QA) Патологии, свързани с недостиг на глутаматергичен рецептор: депресия, аутизъм, множествена склероза, болест на Паркинсон (чрез свръхактивиране на NMDA рецептори), шизофрения (чрез хипофункция на NMDA рецептори),. [3; 4]

Фиг.2. Глутаматергични рецептори (https://www.researchgate.net/figure/classification-of-the-glutamatereceptor-glur-subtypes-and-subunits-by-functionaland_fig2_11096280, 2017)

ЗНАЧЕНИЕ НА NMDA РЕЦЕПТОРА NMDA рецепторът е най-сложният глутаматергичен рецептор и неговата хипер/хипофункция води до психични заболявания. Това е лиганд-зависим рецептор, чието активиране зависи от нивото на глутамат и глицин. NMDA рецептор контролира йонния канал. Този йонен канал обаче е единственият, който позволява провеждането както на калций, така и на натрий и калий. По време на активирането притокът на калций и натрий настъпва едновременно с изтичането на калий. Освен това зависи от напрежението. Извънклетъчните йони Mg могат да се свържат със специфични места на рецептора, като по този начин блокират преминаването на други катиони през отворения йонен канал. По този начин той блокира притока на Са и води до дезактивиране на рецептора. Деполяризирането на мембраната противодейства на инхибиторния ефект на Mg. Действието на глутамат върху NMDA рецепторите зависи от наличието на ко-предавател, който може да бъде глицин или d-серин. Глицинът може да бъде взет от аминокиселините в диетата и транспортиран до глиалната клетка чрез транспортер, наречен GlyT1. Производството на глицин може да се случи в малки количества в невроните и глиалните клетки. [1]

Пътища на предаване: -кортико-кортикални; -между таламуса и мозъчната кора-екстрапирамидният път (между мозъчната кора и ивицата); -други пътища: между кората, substantia nigra, субталамичното ядро ​​и globus palidus. Фиг.3 - http://www.usdbiology.com/cliff/courses/behavioral%20neuroscience/ Предаватели/transmitterfigs/transmitters.html

4) Значение на глутамата при шизофренията Едно от първите наблюдения относно участието на глутамат в шизофренията е индуцирането на подобни на шизофрения симптоми от NMDA рецепторни антагонисти, което предполага като етиологичен механизъм хипофункцията на глутаматергичния път. [6] Хипофункцията на NMDA рецептора се появява в мезолимбичната система и ядрото натрупване. Дисфункцията на NMDA рецепторите се дължи на аномалии в развитието на глицериновите NMDA синапси по време на невроразвитие. Основно участват мезолимбичният и мезокортикалният път. Необичайно ниски нива на глутамат, открити при аутопсия на мозъка на пациенти с шизофрения.

АНТАГОНИСТИТЕ НА НМДА-РЕЦЕПТОРИТЕ Острото приложение на кетамин при здрави пациенти поражда леки психотични симптоми, докато хроничното приложение предизвиква хипофронтабилност с валиден модел на шизофрения. Амфетаминът, освобождавайки допамин, също причинява психотични симптоми като делириум и халюцинации. Фенциклидин (PCP), антагонист на NMDA рецептора, също имитира симптомите на шизофрения. [7]

NMDA рецепторни антипсихотици: POMAGLUMETAD (LY 404 039) Аминокиселина, която действа като селективен агонист за метаботропните рецептори на глутамат. Притежава антипсихотичен и анксиолитичен потенциал. Механизъм на действие: - Модулира глутаматергичната активност чрез намаляване на освобождаването на глутамат на пресинаптично ниво в мозъчните области: фронтална и лимбична. Лабораторните експерименти показват терапевтични ефекти. През 2007 г. клинично проучване показа, че Ly-404,039, прилаган два пъти дневно в продължение на 4 седмици, подобрява симптомите на шизофрения. [8]

БИТОПЕРТИН Инхибитор на обратното поемане на глицин на синаптично ниво. Изследван като допълнение към антипсихотици за лечение на персистиращи и недостатъчно контролирани негативни симптоми на терапевтично контролирана шизофрения. Механизъм на действие: - Повишава нивата на глицин, като инхибира повторното му поемане на синаптично ниво (* глицинът е ко-агонист заедно с глутамат при NMDA рецепторите). [9]

5) УЧАСТИЕ НА ГЛУТАМАТ В ДЕПРЕСИЯ Поддържано от корелацията със стреса => увеличава степента на глутаматергична невротоксичност, а антагонистите на NMDA рецепторите могат да намалят загубите на хипокампалните неврони, индуцирани от невротоксичния ефект на стреса. Депресивните пациенти имат повишени нива на кортикален глутамат. Амантадин - неселективен NMDA антагонист, чрез антидепресантоподобни ефекти усилва ефектите на типичните антидепресанти.

Заключения: Глутаматът - основният възбуждащ невротрансмитер в ЦНС. Той играе централна роля в патофизиологията на шизофренията. депресия, увеличава степента на глутаматергична невротоксичност