Глюкокортикоиди - специализирани познания

Глюкокортикоиди са надбъбречни хормони, които помагат на тялото да осигури енергия и да действат като хормони на стреса. Те се използват терапевтично при алергични заболявания и за имуносупресия.

→ Информираме ви за новини на нашия уебсайт чрез facebook!

образование

Глюкокортикоидите се произвеждат от холестерол в кората на надбъбречните жлези. Тъй като надбъбречните жлези трудно могат да съхраняват глюкокортикоиди, синтезът трябва да се осъществи бързо, ако е необходимо. Той се регулира от ACTH (адренокортикотропен хормон) от хипофизната жлеза, който от своя страна се индуцира от CRF (освобождаващ фактор на кортикотропин) от хипоталамуса. Обратната връзка с глюкокортикоидите инхибира производството на CRF и ACTH. Производството на глюкокортикоиди е подчинено на циркаден ритъм и е най-високо в ранните сутрешни часове. Що се отнася до еволюцията, той служи като предпазно снабдяване с глюкоза и енергия за началото на деня.

Общи ефекти

Ефектът на глюкокортикоидите е разнообразен. Те имат разграждащ протеините ефект в периферните тъкани. Получените аминокиселини достигат до черния дроб и там - отново под действието на глюкокортикоидите - се превръщат все повече в глюкоза, която се използва за генериране на енергия. Излишъкът от глюкоза може да доведе до стероиден диабет. По този начин глюкокортикоидите осигуряват на организма енергиен запас за сметка на собствения протеин на организма. Тяхната биологична роля може да бъде да осигурят оцеляване по време на глад.

Катаболните ефекти на протеините в периферните тъкани имат много ефекти. Миопатията, загубата на кост и намаляване на протеиновия синтез в лимфоидната тъкан с имуносупресивни последици са важни.

Механизми на действие

Ефект чрез геномна реакция (основен ефект)

Глюкокортикоидният ефект се медиира главно чрез плазматичен рецептор. Етерификацията в позиция 21 предотвратява свързването (пролекарства).

Ако относителната връзка 100 е настроена за дексаметазон, тогава отделните хормони имат следните относителни стойности Сила на облигациите:

Флутиказон 1800

Беклометазон монопропионат 1022

Будезонид 935

Триамцинолон ацетонид 190

Дексаметазон 100

Дексаметазон-21-ацетат 0 (пролекарство)

Беклометазон 59

Метилпреднизолон 42

Метипреднизолон-21-ацетат 0 (пролекарство)

Преднизолон 16

Хидрокортизон (кортизол) 9

Триамцинолон 21 ацетат 0 (Пролекарство)

Относителният афинитет на рецептора отразява много добре относителната локална активност на отделните вещества. Цитоплазмените рецептори се регулират до 40-70% от глюкокортикоидите, така че ефективността да бъде намалена.

Рецепторът е свързан с протеина на топлинния шок. Когато глюкокортикоидът се свърже, настъпва промяна в конформацията, което води до разцепване на протеина на топлинния шок. Рецепторно-глюкокортикоидният комплекс се транспортира в ядрото като димер заедно с втори такъв комплекс и се свързва с ДНК, което задейства геномна реакция.

A Глюкокортикоидна резистентност е през

Рецепторни мутации,

намален брой рецептори и

регулиране надолу на рецепторите

обясни. Възможно е да има генетични различия. Понякога има пациенти, лекувани с глюкокортикоиди, които се повлияват зле поради резистентност.

Ефект чрез негеномна реакция

Очевидно има плазматичен рецептор за глюкокортикоиди, който не посредничи в геномните реакции. Те включват модулация на фосфорилирането, приток на калциеви йони, намаляване на производството на ACTH и директно влияние върху метаболизма на простагландините и левкотриените. Тъй като те не са геномно медиирани, тези влияния са много бързи реакции.

Мембранен рецептор

Вероятно има и мембранно свързани глюкокортикоидни рецептори z. Б. в чернодробната клетъчна мембрана, в мозъка и върху лимфоцитите. Тяхната функция е неизвестна.

Нерецепторно-медииран мембранен ефект

Високите дози глюкокортикоиди имат мембраностабилизиращ ефект, за който се твърди, че е неспецифичен (тест: защита срещу хемолиза). Използва се при лечение на реакции на отхвърляне след трансплантации.

Специални ефекти върху възпалителните клетки

Ефекти върху неутрофилите

Неутрофилните гранулоцити се привличат от медиатори на възпалението, напускат кръвния поток и мигрират във фокуса на възпалението. Там те освобождават протеази (катепсин, еластаза и др.) И причиняват увеличаване на реактивните кислородни видове, които допринасят за увреждане на тъканите. Глюкокортикоидите причиняват повишено освобождаване на гранулоцити от костния мозък, но също така инхибират тъканната инфилтрация. Това инхибиране се медиира от нарушаване на прилепването на гранулоцитите към съдовата стена (чрез инхибиране на образуването на адхезионни молекули като ELAM 1 и ICAM 1) и чрез инхибиране на възпалителните интерлевкини (особено инхибиране на образуването на IL-8).

Ефект върху еозинофилните гранулоцити

Еозинофилните гранулоцити (еозинофили, EOS) отделят токсични вещества като „основния основен протеин“ или „еозинофилен катионен протеин“ в областите на възпаление. Глюкокортикоидите намаляват броя на EOS в кръвта и тъканите и инхибират отделянето на тези токсини (дегранулация). Ефектът е частично медииран чрез инхибиране на производството на IL-1, тъй като този интерлевкин е частично отговорен за образуването на адхезионните молекули.

Ефекти върху базофилните гранулоцити

Базофилните гранулоцити съдържат медиатори на възпалението като хистамин, серотонин, TNF-алфа и PAF (фактор, активиращ тромбоцитите), както и простагландини и левкотриени в техните гранули. Те се освобождават (вероятно до голяма степен медиирани от IgE) и засилват възпалителната каскада. Глюкокортикоидите намаляват броя на мастоцитите и инхибират тяхната дегранулация.

Ефект върху лимфоцитите и плазмените клетки

Т-лимфоцитите произвеждат тъканни медиатори, които могат да причинят увреждане на клетките. Те включват фактор на туморна некроза (TNF-алфа) и интерферон-гама. В лимфоцитите произвеждат имуноглобулини, които участват в имунологичните реакции. Глюкокортикоидите намаляват броя на лимфоцитите бързо и за кратко (след 1 до 24 часа). Това е така, защото лимфоцитите мигрират в лимфните възли, далака и костния мозък. Причината е възможно инхибиторното влияние на глюкокортикоидите върху образуването на L-селектин върху циркулиращите лимфоцити и върху самото образуване на лимфоцити. Глюкокортикоидите намаляват производството на интерлевкин по много начини.

Ефект върху макрофагите

Макрофаги се откриват в области на възпаление, напр. в грануломи (както при болестта на Crohn) и произвеждат възпалителни медиатори там. Те включват кислородни радикали, протеази, левкотриени и цитокини. Взаимодействието между клетките и клетките (медиирано от молекулите на клетъчната адхезия) е от голямо значение. Глюкокортикоидите причиняват значително намаляване на миграцията на макрофагите в тъканта и намаляване на адхезията на клетъчните клетки и образуването на медиатори като на цитокини. По този начин противодействате на възпалителна реакция.

Ефект върху ендотелните клетки

Ендотелните клетки образуват адхезионни молекули след индукция от цитокини като. В. IL1, TNF-алфа, GM-CSF и IFN-гама. Това е предпоставка за миграцията на възпалителни клетки от кръвния поток в тъканта. Глюкокортикоидите инхибират образуването на тези цитокини и по този начин миграцията на възпалителните клетки. Освен това те предотвратяват увеличаване на пропускливостта, причинено от бактериални токсини и хистамин (от мастоцитите).

Показания за терапия

Глюкокортикоидите се използват терапевтично за голямо разнообразие от заболявания и болестни състояния. Това включва

Автоимунни заболявания (като автоимунен хепатит, лупус еритематозус, ревматоиден артрит, автоимунна хемолитична анемия, васкулит)

Болести с автоимунологични аспекти (като болест на Crohn, улцерозен колит)

алергично-хиперергични реакции (като външна астма, анафилактичен шок)

абсолютна надбъбречна недостатъчност (автоимунологична, туберкулозна, с метастази в надбъбречните жлези, синдром на Адисън, синдром на Кон)

относителна надбъбречна недостатъчност (както понякога при тежки разстройства на консумацията)

Съдово запечатване и деконгезия (както при някои форми на мозъчен оток или ангионевротичен оток)

Странични ефекти и усложнения

Страничните ефекти и възможните усложнения на глюкокортикоидната терапия включват

а) нежелани непосредствени ефекти като

акне

Язва на стомаха (стомашна анамнеза преди терапия!)

Чувствителност към инфекция (напр. Гъбични инфекции, млечница, атакуващ бактериален ендокардит със сърдечна клапа)

вътрешно безпокойство, безсъние, психическо разстройство и др. вътрешно вълнение и депресия

"Кортизонова психоза" (не зависи от дозата, но рядко, но е важна поради потенциално опасни психотични реакции)

Стимулиране на апетита

Хипокалиемия

б) нежелани ефекти на дългосрочните лекарства като

Повишаване на теглото с преразпределение на мазнините (шия, наедрели бузи), медикаментозна болест на Кушинг (праг на Кушинг на дозата между 10 и 15 mg преднизолон)

Стрии по коремната стена

Костна загуба (остеопороза, риск от фрактури)

Миопатия (мускулна слабост и дискомфорт)

тънка кожа като пергамент

Склонност към подкожно кървене, крехкост на кръвоносните съдове

Непрозрачност на лещата и стъкловидното тяло в очите (необходими са офталмологични проверки!)

Тези странични ефекти и усложнения се проявяват само в ограничен процент. Пациенти, които са изложени на особен риск от специфични усложнения, не могат да бъдат предвидени (точно като тези, които не реагират адекватно на кортикостероиди поради резистентност) и не могат да бъдат лесно филтрирани преди терапията.

Едно е добра медицинска история при които например се задават стомашни усложнения, рискови фактори за остеопения, специални психологически реакции и всякакви предишни кортизонови терапии. Пациентите трябва да бъдат информирани за възможните нежелани реакции; трябва незабавно да съобщите за аномалии на лекаря. Като предпазна мярка трябва да се извърши офталмологичен преглед преди или в началото на планирана дългосрочна терапия. В случай на по-високи дози кортикостероиди трябва да се извърши защита на стомаха (вероятно не е необходимо за всеки пациент и да се решава за всеки отделен случай). Черните изпражнения (катранени изпражнения) показват стомашно кървене и по този начин язва на кортизон (изясняване чрез ендоскопия). Устата трябва да се проверява редовно за млечница. При продължителна терапия с глюкокортикоиди При някои пациенти трябва да се има предвид профилактика на остеопорозата (напр. витамин D + калций). Във всеки случай винаги трябва да се има предвид терапевтична алтернатива (напр. Комбинация с азатиоприн или циклофосфамид за спасяване на кортизон).