Глюкокортикоиди, 11β-хидроксистероидна дехидрогеназа тип 1 и висцерално затлъстяване

Odile Paulmyer-Lacroix 1, Sandrine Boullu-Ciocca 2, 3, Charles Oliver 2, 3, Anne Dutour 2, 3 и Michel Grino 1 *

11β-хидроксистероидна

1 Лаборатория за функционални взаимодействия в невроендокринологията, UFR на медицината Северен сектор, Институт Жан Рош, Средиземноморски университет, булевард Pierre Dramard, 13916 Марсилия Cedex 20, Франция
2 Лаборатория за функционални взаимодействия в невроендокринологията, UFR на медицината Северен сектор, Институт „Жан Рош“, Средиземноморски университет, булевард „Пиер Драмар“, 13916 Марсилия Седекс 20, Франция
3 Отдел по ендокринология, метаболитни заболявания и хранене, Северна болница, 13015 Марсилия, Франция

Значението на глюкокортикоидите за развитието и поддържането на затлъстяването, както и генезиса на неговите метаболитни и сърдечно-съдови усложнения вече е добре известно. Съществуването на нормални нива на циркулиращ кортизол при затлъстели хора предполага възможността за аномалии в локалния метаболизъм на глюкокортикоидите, особено в мастната тъкан. Неотдавнашен набор от данни демонстрира в тази тъкан свръхекспресия на 11β-хидроксистероидна дехидрогеназа тип 1, ензим, който превръща кортизон (неактивен) в кортизол (активен). Тази свръхекспресия поражда локален хиперкортицизъм. Разработването на специфични инхибитори на 11β-хидроксистероиддехидрогеназа тип 1 може да представлява нов подход към лечението на висцералното затлъстяване и неговите усложнения.

Глюкокортикоидите са замесени като патофизиологичен медиатор на затлъстяването и придружаващите го метаболитни и сърдечно-съдови усложнения. Затлъстелите пациенти показват нормални нива на циркулиращ кортизол, свързани с повишено производство и разграждане на глюкокортикоиди. Доказано е обаче, че локалното производство на активен кортизол от неактивен кортизон, задвижван от 11β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1, е преувеличено в мастната тъкан на затлъстели индивиди. Такъв локален хиперкортизолизъм може да е отговорен за повишената диференциация на адипоцитите и засилената секреция на свободни мастни киселини и други вещества, участващи в метаболитните и сърдечно-съдови усложнения, наблюдавани при затлъстяване.

Увеличаването на разпространението на затлъстяването, което води до говорене за истинска глобална епидемия, и свързването му с по-висок риск от заболеваемост и смъртност, правят това състояние реален приоритет за общественото здраве. Затлъстяването е свързано с много заболявания, включително високо кръвно налягане, коронарна артериална болест, дислипидемии и диабет. Честотата на тези усложнения се увеличава, когато излишната мастна тъкан се намира в коремната област, особено около вътрешностите [1]. Факторите, отговорни за висцералното местоположение на излишните мазнини, не са напълно изяснени. Въпреки това, аномалиите в регулирането или действието на глюкокортикоидите (кортизол) могат да играят важна роля. Всъщност е известно, че пациентите, страдащи от синдром на Кушинг или получаващи хронично лечение с глюкокортикоиди, имат увеличение на висцералната мастна маса. Това явление се дължи на ефекта на глюкокортикоидите върху диференциацията на преадипоцитите в адипоцити, липогенезата, индуцирана от липопротеинова липаза, и липолизата, индуцирана от хормоночувствителна липаза (→) (Фигура 1).

(→) m/s 2000, n ° 6-7, p. 828

Механизми на действие на 11 β -HSD-1 и глюкокортикоиди в мастната тъкан и техните последици върху развитието на висцерално затлъстяване и неговите усложнения. Схематично представяне на адипоцит. Глюкокортикоидите имат ефект върху диференциацията на преадипоцитите в адипоцити, липогенезата, индуцирана от липопротеинова липаза (LPL), и липолизата, индуцирана от хормоночувствителна липаза (HSL). TNFα: фактор на туморна некроза α; AGT: ангиотензиноген; PAI-1: инхибитор на плазминогенен активатор-1; TG: триглицериди; GLA: свободни мастни киселини.

Изоформите на 11 β -HSD. Тип 1 е двупосочен; той действа или като редуктаза, произвеждаща кортизол от неговия неактивен метаболит, кортизон, или като дехидрогеназа, която инактивира кортизола. Тип 2 упражнява изключително подобна на дехидрогеназа активност.

Генът на изоформа тип 2, с размер 6,2 kb, е разположен в хромозома 16 при q22, има пет екзона и кодове за протеин от 44 kDa. Ензимът присъства в ендоплазмения ретикулум и в перинуклеарната зона; неговата дейност зависи от NAD. 11β-HSD-2 упражнява изключително дехидрогеназен тип активност. 11β-HSD-2 присъства в прицелните тъкани на алдостерон, а именно бъбреците, дебелото черво и потните жлези; изключителната му роля е да предпазва минералокортикоидния рецептор от действието на кортизола. По този начин кортизонът, произведен чрез действието на 11β-HSD-2 в бъбреците, ще служи като субстрат за 11β-HSD-1 в други тъкани [3, 4].

При пациенти със затлъстяване секрецията и клирънсът на кортизол се повишават, което води до нормални или дори намалени циркулационни концентрации [5]. Увеличаването на секрецията на кортизол може да се обясни или чрез хронично стимулиране на централните регулаторни фактори [6], или чрез намаляване на отрицателната обратна връзка на глюкокортикоидите [7]. Повишеният клирънс на кортизол вероятно е резултат от увеличаване на активността на 5α-редуктазата и намаляване на активността на 11β-дехидрогеназа в черния дроб [8].