Генната терапия удължава живота при спинална мускулна атрофия тип 1

Четвъртък, 2 ноември 2017 г.

Columbus - Еднократна интравенозна генна терапия с високи дози спаси 15 деца със спинална мускулна атрофия тип 1 (Werdnig-Hoffmann) от смърт през първите месеци от живота. Според резултатите от проучване от фаза 1, публикувано сега в New England Journal of Medicine (2017; 377: 1713-1722), децата се развиват добре през първите 20 месеца. Генната терапия може да се превърне в алтернатива на наскоро одобреното лечение с антисенс лекарството Nusinersen, за което също са публикувани нови резултати от изследването (NEJM 2017; 377: 1723-1732).

терапия

Едно на 10 000 деца се ражда със спинална мускулна атрофия тип 1. Причината за автозомно-рецесивното заболяване е отказът на двата алела на гена SMN1 на хромозома 5q13. SMN1 съдържа информацията за протеина SMN („оцеляване на двигателния неврон"), който е от съществено значение за оцеляването на двигателните неврони. Генетичният дефект води до преждевременна смърт на двигателните неврони в гръбначния мозък. Това води до парализа и увеличаване на атрофията на мускулите ( Тъй като дихателните мускули също са засегнати, бебетата скоро ще трябва да бъдат проветрени, а преждевременната смърт е неизбежна досега.

Спиналната мускулна атрофия тип 1 е най-честата генетична причина за смърт при бебета. Продължителността на живота се влияе от броя на копията на втори ген, SMN2. SMN2 съдържа и информацията за протеина SMN. Производството е ограничено до 5 до 10 процента от нормалните стойности поради грешка в сплайсинга (което предотвратява отчитането на екзон 7).

Повечето деца с гръбначно-мускулна атрофия тип 1 имат две копия на гена SMN2. Продължителността на живота им, докато се наложи механична вентилация, е средно 10,5 месеца. Генната терапия, използвана за първи път при пациенти в Nationwide Children's Hospital в Колумб, Охайо, изглежда може да удължи продължителността на живота на децата.

Лечението се състои от интравенозна инфузия на генетично модифицирани аденоасоциирани вируси от тип 9 (AAV9), които са заредени с непокътната версия на гена SMN1. Специална характеристика на AAV9 е, че те преминават кръвно-мозъчната бариера и по този начин заразяват нервните клетки в мозъка и гръбначния мозък и доставят там своя генен товар. Това свойство е открито от невролога Брайън Каспар, който след това основава базираната в Чикаго компания AveXis, която изследва способността на AAV9 за генна терапия при неврологични заболявания. Лечението на гръбначно-мускулна атрофия тип 1 е първият проект на компанията.

Националната детска болница лекува 15 деца с гръбначно-мускулна атрофия тип 1 (и две копия на SMN2) като част от проучване фаза 1. Първите три деца със средна възраст 6,3 месеца са получили ниска доза от 6,7-10 до степента на 13 векторни генома (vg) на килограм телесно тегло. Както съобщават Джери Мендел от Националната детска болница и колеги, едно от децата на възраст 29 месеца е трябвало да бъде вентилирано механично поради повишено образуване на слюнка (времето на вентилация по-късно може да бъде намалено след лигиране на слюнчения канал). И трите деца бяха живи на 30,7 месечна възраст, когато ръкописът беше подаден през август 2017 г.

12-те деца от втората кохорта са получили три пъти по-високата доза от 2,0-10 при мощност от 14 µg/kg. Досега не е трябвало да се проветрява нито едно дете в тази кохорта. Последната средна възраст е 25,7 месеца. В исторически контрол само осем процента от децата на възраст 20 месеца живеят без нужда от вентилация.

Децата също са постигнали важни цели в развитието: От дванадесетте деца, получили високата доза, единадесет вече могат да седят без помощ, девет могат да се търкалят сами встрани, единадесет могат да ядат или да говорят и две деца вече са се научили да ходят, според Мендел.

Очевидно досега не са възникнали големи проблеми със сигурността. Основното усложнение е значително увеличение на чернодробните ензими при двама пациенти, които са се възстановили след лечение с преднизолон.

Въз основа на резултатите от проучването производителят изчислява добри шансове за одобрение на генната терапия. Тогава генната терапия може да бъде алтернатива на антисенс лечението с Нусинерсен, което също беше одобрено в Европа тази година.

Генната терапия би имала предимството, че трябва да се прилага само веднъж, докато лечението с Nusinersen се повтаря за цял живот. Интравенозната инфузия на генна терапия също е по-малко сложна от интратекалните инжекции на Nusinersen.

Понастоящем не е ясно дали генната терапия ще постигне еднакво добри или дори по-добри резултати. Сравнението на резултатите от изследването е възможно само в ограничена степен. Според крайните резултати от проучването ENDEAR, които вече са на разположение, 37 от 51 бебета (51 процента) са постигнали важни етапи в двигателното развитие след лечение с Nusinersen (в сравнение с 0 от 27 деца в групата за сравнение).