| Кратка версия на немски: | 3-деазааденозин (3-DZA), структурен аналог на аденозин, се счита за инхибитор на реакциите на трансметилиране. Следователно може да се приеме, че 3-DZA може ефективно да повлияе на синтеза на хомоцистеин от S-аденозилхомоцистеин чрез инхибиране на ензима S-аденозилхомоцистеин хидролаза (AHH). Освен това може да се мисли и инхибиращо влияние върху реакциите на трансметилиране на фосфолипидния метаболизъм, които са важни за чернодробния синтез на липопротеини. За да се изясни механизмът на антиатеросклеротичен ефект на 3-DZA, Apo E-Knockout мишки, които развиват хиперхолестеролемия и атеросклероза много рано, бяха използвани като моделна система.
Тестваните животни са хранени с атерогенна диета (западна диета) за 12 или 24 седмици. Паралелните групи получават 3-DZA едновременно. След убиването на животните се определя съдържанието на триглицериди, холестерол и фосфолипидите фосфатидилхолин и фосфатидилетаноламин в чернодробния хомогенат. Концентрациите на триглицериди, холестерол и хомоцистеин бяха измерени в серума.
Резултатите показват, че с Apo E-Knockout Mice атерогенната диета води до драстично повишаване на нивата на триглицеридите и холестерола в черния дроб. В същото време има значително увеличение на триглицеридите и холестерола в серума.
По време на терапията с 3-DZA може да се наблюдава ясно намаляване на хиперхолестеролемията и хипертриглицеридемията, което е особено очевидно в групата, лекувана в продължение на 24 седмици. В допълнение, лечението с 3-DZA води до по-слабо изразено съхранение на триглицериди и холестерол в черния дроб. Също така има промяна в метилирането на чернодробните фосфолипиди, измерено по отношение на съотношението фосфатидилхолин/фосфатидилетаноламин. Това означава, че е налице по-малко фосфатидилхолин за синтеза на чернодробни липопротеини и за включването на фосфолипиди в обвивката на везикулите. 3-DZA изглежда влияе както върху чернодробния липопротеинов синтез и отлагане, така и върху освобождаването на липопротеинови везикули в кръвта. Друго важно влияние на 3-DZA терапията е значително намаленото ниво на хомоцистеин в серума.
За да се получи по-голяма представа за механизма, лежащ в основата на мощния анти-атеросклеротичен ефект на агента, Apo E-knockout мишки, които са квалифицирани за развитие на преждевременна хиперхолестеролемия и атериосклероза, бяха използвани като атеросклеротичен модел. Животните бяха поставени на атерогенна диета за период от 12 или 24 седмици без или с 3-DZA и бяха анализирани чернодробни триглицериди, холестерол и фосфолипиден синтез, както и серумните нива на триглицериди, холестерол и хомоцистеин.
Резултатите показват, че поглъщането на атерогенна диета за период от 12 или 24 седмици значително повишава съдържанието на чернодробни триглицериди и холестерол, както и общите серумни нива на триглицеридите и холестерола. Това беше придружено от забележително покачване на концентрацията на хомоцистеин в кръвта. От друга страна, прилагането на 3-DZA по време на 12 или 24 седмици на атерогенна диета може да понижи хиперхомоцистеинемията съответно до около 36% и 40%. Едновременно с това добавянето на диета с 3-DZA намалява значително индекса на метилация на черния дроб, съдейки по съотношението фосфатидилхолин (PC) фосфатидилетаноламин (PE). Съдържанието на чернодробен холестерол и триглицериди, както и серумните нива на триглицериди и холестерол са значително намалени чрез приложение на 3-DZA. В сравнение с бързото влияние на 3-DZA върху нивата на трансметилиране и хомоцистеин, понижаващият ефект на агента върху триглицеридите, както и нивата на холестерола в черния дроб и кръвта е от значение само след дългосрочния интервал от лечението. Следователно се предполага, че инхибирането на синтеза на хомоцистеин, медиирано от 3-DZA, е едно от първите събития в антиатеросклеротичното действие на лекарството.
|
