ФОСФОДИЗЕСТЕРАЗА-4 ИНХИБИТОРИ РОФЛУМИЛАСТ (DAXAS) ПРИ ХОББ
▼ ROFLUMILAST (DAXAS) ПРИ ХОББ
За пациенти с тежка или много тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ; капацитет от една секунда [FEV1]
▼ Roflumilast (DAXAS) нов активен принцип в търговията на дребно. Roflumilast е предназначен да се приема като добавка към бронходилататори.6-то Европейското одобрение се предшества от необичайно продължително, приблизително 15-годишно клинично изпитване и при други показания, по време на което притежателят на лиценза се променя няколко пъти.7-ми Рофлумиласт все още не е одобрен в САЩ. Местният орган по лекарствата FDA изисква повече данни.8-ми
ХАРАКТЕРИСТИКИ: Казва се, че рофлумиластът действа противовъзпалително. Няма остри бронходилататорни ефекти.9 Инхибираната от рофлумиласт фосфодиестераза (PDE) 4 принадлежи към суперсемейство от ензими, които разграждат вътреклетъчните вторични пратеници cAMP * и cGMP * и по този начин играят ключова роля в регулирането на клетъчната функция. Известните единадесет фосфодиестерази се различават по тяхното тъканно разпределение и специфичност на субстрата. PDE 4 е преобладаващият изоензим в повечето възпалителни клетки. Освен това се среща в белите дробове, мозъка, черния дроб и бъбреците. Казва се, че инхибирането на PDE 4 потиска активирането на различни възпалителни клетки като неутрофили и еозинофили или макрофаги.10.11 В кръстосано проучване с 38 пациенти с ХОББ, приемането на 500 µg рофлумиласт дневно за четири седмици намалява неутрофилите и еозинофилите в храчките съответно с 36% и 50%.12 Неспецифичен PDE инхибитор, който се използва при индикацията, е старото лекарство теофилин (SOLOSIN, генерици).7-ми
| * | cAMP = цикличен аденозин монофосфат cGMP = цикличен гуанозин монофосфат |
Общо 4 362 пациенти с ХОББ участват в четири допълнителни шест- и дванадесетмесечни проучвания фаза III. Поради други критерии за включване, те не отговарят на целевата група, определена от одобрението. В тези проучвания също лечението не се провежда съгласно настоящите стандарти. Рофлумиласт повишава FEV1 със средно от 40 ml до 80 ml в сравнение с плацебо, но не оказва значително влияние върху средните нива на обостряне, които са изследвани предимно или като първични вторични крайни точки.7.13.15
Влиянието на рофлумиласт върху белодробната функция и степента на обостряне в проучванията за одобрение съответства на степента на установените лекарства за ХОББ като флутиказон (FLUTIDE et al.) Или салметерол (SEREVENT et al.) При тежки стадии на ХОББ при непряко сравнение.16. Тъй като обаче няма проучвания, при които PDE-4 инхибиторът да се тества като добавка или в пряко сравнение със стандартната терапия, терапевтичната му стойност остава отворена. Също така няма опит с повече от дванадесет месеца с рофлумиласт.
НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ: Като цяло повече пациенти са прекратили терапията с рофлумиласт, отколкото с плацебо (28% срещу 23%). Прекратяването поради нежелани ефекти също е по-често (14% срещу 9%).7-ми Най-честите неблагоприятни ефекти са Стомашно-чревни оплаквания (22% срещу 11%), особено диария (10% срещу 3%) и гадене (5% срещу 1%). Загубата на тегло, причинена от рофлумиласт, е тревожна и не се наблюдава само при пациенти с диария или гадене. Загубата на тегло е свързана с лоша прогноза при пациенти с ХОББ. В двете проучвания за одобрение, при които пациентите са били претегляни редовно, 62% са отслабвали с верум (плацебо 38%), средно 2,1 kg (плацебо + 0,1 kg). В процентно изражение загубата на тегло при сравнението с плацебо е най-висока сред тези, които вече са с поднормено тегло и сред най-тежко болните пациенти.7.9
Чести са нарушенията на нервната система (11% срещу 6%), преди всичко главоболие (5% срещу 2%) и световъртеж (2% срещу 1%). Рофлумиласт също се обажда психиатрични разрушителни ефекти (7% срещу 3,5%), особено нарушения на съня (3% срещу 1%), тревожност (1,4% срещу 0,8%) и депресия (1,4% срещу 0,9%) . Трима потребители на верум в програмата за ХОББ, без известна история на депресия самоубийство, двама от тях около три седмици след прекратяване на приема на рофлумиласт, още два опита за самоубийство (общо 0,08%). Мисли за самоубийство се регистрират само при един пациент под плацебо (0,02%).7.9 Съгласно спецификациите на Европейската агенция по лекарствата EMA, рофлумиласт може да се предлага на пазара само със специални учебни материали за предписващите лекари и информационна карта за пациенти, които освен всичко друго имат за цел да повишат информираността за възможна самоубийство.13
Числово по-високите нива на предсърдно мъждене (0,42% спрямо 0,16%) и смърт след сърдечен арест (0,12% спрямо 0,02%) с рофлумиласт могат да показват възможен аритмогенен потенциал. Спектърът на интерференция от рофлумиласт напомня на този на старото вещество теофилин.
При експерименти с животни с хамстери карциномите на носната кухина се увеличават с рофлумиласт. FDA вижда това като сигнал за a канцерогенен риск също и при хората. Експертите от FDA държат определени метаболитни продукти на PDE-4 инхибитора в хамстери, отговорни за тумори, някои от които вече са открити и при хора, но някои от тях все още не са ясни.7.9 В клиничните проучвания злокачествените тумори също се наблюдават по-често с одобрената доза, отколкото при плацебо. При бронхиален, простатен и колоректален рак разликите са номинално значими. Потенциален механизъм на действие за злокачествените заболявания, някои от които са наблюдавани в началото на проучването, не е известен.9.16 В предоставената тук техническа информация потенциалният риск не е споменат, дори носните тумори при хамстерите не са споменати.6-то От друга страна, EMA изисква придружаващият материал за обучение да информира предписващите лекари за потенциалния риск от рак. Пациентите с рак не трябва да приемат рофлумиласт.13
РАЗХОДИ: Като допълнение към салметерол (SEREVENT, месечно 56 € на ден за 100 µg), рофлумиласт (DAXAS) увеличава цената на терапията за лечение на ХОББ с месечни разходи от 57 € на ден за 500 µg (заедно 113 €) в сравнение с безплатна комбинация от салметерол и флутиказон (ФЛУТИД, месечно 33 € за дневно 1 mg; заедно 89 €) с повече от 25%. В сравнение с фиксираната комбинация салметерол-флутиказон VIANI (122 евро на месец), рофлумиласт плюс салметерол струва 9 евро (7%) по-малко.
∎ Инхибиторът на фосфодиестеразата (PDE) 4
▼ Рофлумиласт (DAXAS), фармакологичен роднина на неспецифичния PDE инхибитор теофилин (SOLOSIN, генерици), се подобрява при пациенти с тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и хроничен бронхит, които също имат повишен риск от обостряне, но които не се третират като стандарт, белодробна функция и намалява степента на обостряне.
∎ Терапевтичната стойност не може да бъде определена с наличните данни: Тъй като изследваните пациенти не са получили стандартната терапия, остава неясно дали рофлумиласт има допълнителна полза, особено в сравнение със стандартната комбинация от дългодействащи бронходилататори плюс инхалационни кортикостероиди в тежки стадии на ХОББ.
∎ Рофлумиласт се понася лошо, с много чести стомашно-чревни разстройства, особено диария и загуба на тегло при повечето потребители.
∎ Увеличаването на психиатричните разстройства като тревожност и депресия, включително самоубийството, също е тревожно.
∎ Експериментите с животни показват канцерогенен потенциал, който според FDA на САЩ също може да бъде от значение за хората.
∎ Въз основа на текущото състояние на знанията, ние не виждаме никакви индикации за рофлумиласт и също така не препоръчваме употребата му поради съображения за безопасност.
Тази публикация е защитена с авторски права. Дублирането, както и запазването и обработката в електронни системи е разрешено само с одобрението на arznei-telegram ®.