Фокус върху генетиката Нова перспектива за разнообразието на аутизъм 2 слонове - вестник на
Списание Аутизъм
Джефри Ондрих и Уейлон Кюд са на 16 години и двамата предпочитат да прекарват времето си пред компютъра. Това е всичко общо между тях.
Уейлън е сериозен и съвестен дори в използването на компютъра: прекарва часове, потопен в онлайн игри, а миналото лято (n.tr., 2013), стажува в IBM, като уеб програмист за Linux.
В един слънчев петък през октомври той се навежда над компютърен монитор в тестовата стая в Университета на Вашингтон в Сиатъл, където участва в изследване на генетичната основа на аутизма. Уейлон е внимателен към своя тест, който оценява времето за реакция, намръщен, когато прави грешки. През целия ден той учтиво отговаря на въпроси, но не участва в разговори или коментари. В един момент клиницист, който тества двигателните си умения, забелязва, че Уейлън е също толкова пъргав при пренареждането на малки предмети с двете си ръце.
Когато Джефри изпълнява задача в същото студио, той има право на няколко минути на iPad, единственият му източник на удоволствие и забавление. Гледайте откъси от филм или търсете в плейлиста, докато намерите песен с дискотечен ритъм и танцувайте щастливо на стола си.
Когато няма музика за танци, Джефри се люлее напред-назад на стола си, удряйки лявата си китка с дясната си ръка. Клиницистът, който работи с него, упорито се опитва да привлече вниманието му, когато Джефри избира чинийка от набор от играчки чайници и я разглежда отблизо. Той хапе чинията, след което играе напред-назад с кола на масата пред себе си.
Не е изненадващо, че тези момчета, на една и съща възраст и с една и съща диагноза, са толкова различни. Клиницистите имат поговорка: „Ако сте виждали дете с аутизъм, виждали сте дете с аутизъм“ - трудно е да се направят изводи само за няколко души.
Разнообразието е било основна пречка при разбирането на аутизма и идентифицирането на лечения, които могат да помогнат на повечето хора с тази диагноза. Повечето изследвания включват участници, които имат един и същ фенотип или забележими характеристики, но чийто аутизъм може да има напълно различен произход. Поради тази причина изследванията често имат противоречиви резултати. „Знаем, че аутизмът е хетерогенно разстройство и не постигаме голям напредък, когато се опитваме да го изследваме като такова“, каза Томас Фрейзър, директор на Центъра за деца с аутизъм в клиниката в Кливланд.
По-внимателният поглед върху ДНК би могъл да хвърли светлина.
„Това, което научихме през последните пет години за генетичните механизми, е, че съществуват стотици, ако не и хиляди или повече, различни генетични подтипове на аутизма“, каза генетикът Дейвид Ледбетър, главен изследовател в здравната система Geisinger в Данвил, Пенсилвания.
Вместо да наемат хора с аутизъм въз основа на наблюдаеми характеристики, някои изследователи обръщат множеството генетична информация в своя полза: те класифицират хората с аутизъм според генетиката и внимателно характеризират всяка подгрупа, за да създадат карта на аутизма. Тези изследвания, които се фокусират върху генетиката, като тази, включваща Уейлън и Джефри, биха могли да помогнат на изследователите да разберат източника на разнообразие и да изградят значима таксиномия за аутизма. В крайна сметка тези изследвания ще доведат до терапии, които са насочени към причината за аутизма, а не само към симптомите.
Смесица от мутации
Изследователите знаят от около 20 години, че хората с аномалии в гените, участващи в генетични заболявания, близки до аутизма, като синдром на Rett или синдром на крехък X, често имат подобни симптоми. През последните десет години подобрените технологии за секвениране и анализ на ДНК дадоха индикации, че това важи и за хората с така наречения идиопатичен или неизвестен аутизъм.
От средата на 2000-те е установено, че хората с аутизъм са склонни да имат повече делеции или дублирания - мутации, при които големи ДНК последователности, съдържащи множество гени, се изтриват или дублират - и CNVs - мутации, при които броят на копия на ДНК последователност. Изследователите установили, че хората, които имат еднакъв брой копия на ДНК последователност, най-често имат сходни характеристики и симптоми.
За да изследват тези прилики, някои изследователски екипи са започнали да изучават подгрупи от хора с често срещани хромозомни аномалии. Най-големият проект от този тип е Simons VIP (Simons Variation in Individuals Project), който изучава около 200 души с вариации на хромозомна област, наречена 16p11.2 (n.tr., разположена на късото рамо на хромозома 16). Около 20% от участниците с изтривания и 10% от тези с дублирания на този регион имат аутизъм.
През последните две години стана по-лесно да се изследва ДНК на хора с аутизъм чрез анализ на гени, т.е. последователности, кодиращи протеини в техния геном - около 1% от генома. Чрез този подход е показано, че голяма част от хората с аутизъм имат мутации, които не са открити при хора без аутизъм, но също така, че малко хора с аутизъм имат същите мутации. Въпреки анализирането на генетичния материал на повече от 2500 души с аутизъм, „Почти никога не съм виждал един и същ ген да е засегнат два пъти“, казва Евън Айхлер, професор по геномика във Вашингтонския университет и старши изследовател в едно от първите изследвания на този тип1,2. В този момент разделянето на аутизма на подвидове въз основа на промени в отделните гени изглеждаше колосална задача. За да свърже ген за аутизъм и да опише свързани симптоми, екипът трябваше да идентифицира повтарящи се мутации - които се срещат при повече от един засегнат човек, а не само при един или двама.
Решението беше да се създаде много по-голямо проучване. През 2011 г. Eicher започва да си сътрудничи с генетици в Белгия, Холандия, Швеция, Австралия и Китай, които разполагат с бази данни на лица с аутизъм или забавяне на развитието. Те позволиха достъп до генетичния материал на повече от 6000 възрастни и деца с аутизъм (включително Waylon и Geoffrey), 6000 души с обща диагноза за забавяне на развитието и хиляди контролирани лица. аутизъм или забавяне на развитието).
‘ФЕНОТИПИЧНИ БУДИ’ - фенотипни братя и сестри
От тази извадка от потенциални участници изследователите идентифицират хора с мутация в който и да е от 200-те гени, свързани с аутизма. Те бяха поканени в университета във Вашингтон или в някой от сътрудничещите центрове, където бяха тествани в продължение на няколко дни. Бяха им направени специфични тестове за диагностика на аутизъм, тестове за език, когнитивни, двигателни умения, бяха изследвани медицински и беше направена задълбочена медицинска история, измервани и анализирани чертите на лицето и главата им. Въз основа на тези резултати изследователите създават точни профили за всеки генетичен подтип на аутизма.
В случая на гена CHD8, профилът беше бързо подчертан.
Рафаел Берние, ръководител на клиничната част на изследването, знаеше, че е на прав път, когато видя две деца с една и съща мутация за една седмица. Той беше изумен от приликите - големи очи, голяма глава или макроцефалия и трудно заспиване. Двамата бяха толкова сходни, че можеха да са братя. „Казах, че има модел, тенденция“, напомня ми Берниер.
Джефри Ондрих и братовчед му
Скоро екипът откри още 13 подобни лица по света, най-диагностицирани с аутизъм. Все още не е ясно как мутациите в гена CHD8 причиняват симптоми, но е известно, че той участва в пакетирането на ДНК в хромозоми и че регулира много други важни гени в процеса.
Все още не е известно какво означава специфичният модел на CHD8 мутации по отношение на лечението. Намирането на молекулярна диагноза - идентифициране на гена, отговорен за разстройството - може да успокои много родители, казва Берт де Фриз, генетик от университета Радбуд в Неймеген, Холандия. Може да им помогне да не се обвиняват за състоянието на детето и да не се чудят дали заболяването е причинено от собствено действие.
Изследователите започват да свързват семейства с деца с мутации в едни и същи гени, за да се учат от опита на другите. „За родителите е облекчение да виждат други деца с подобни разстройства - това означава, че не са сами“, казва дьо Врис. През септември (n.tr., 2014) екипът на Берние създаде група във Facebook за семейства, засегнати от мутации на CHD8.
Семейството на Джефри разбра по-рано тази година (n.tr., 2014), че той има мутация в гена CHD8 (мутацията на Waylon е в гена SETD2 и изследователите все още се опитват да разберат кои са отличителните черти на тези хора). Джефри не беше част от първоначалната група от 15 участника, но той има много общо с тези деца. „Успокояващо е да се знае, че има и други деца като Джеф“, казва майка му Сара Ондрич, ветеринарен лекар в Калгари, Канада. "Те имат еднаква форма на главата, един и същ вид макроцефалия", казва тя. "Това е като фенотипни братя и сестри".
Семействата с деца, по-млади от Джефри, имат възможността да видят как може да изглежда тяхното бъдеще, гледайки траекторията му. Те могат да бъдат успокоени, например, знаейки, че въпреки че не говори до 4-годишна възраст, когато е била диагностицирана, в момента тя говори с изречения, разказва спомените си и наскоро заяви, че е влюбена в своя учител по спорт.
Семействата могат също да обменят информация за стратегии за лечение, които са работили или не. Семейство Ондрихс казва, че безглутеновата и безказеинова диета, млечен протеин, облекчава храносмилателните проблеми на Джефри. Сара обаче си спомня, че в началото е била скептична към резултатите от промяна в диетата. Споделянето на този тип история може да накара други родители да преценят дали си струва да положат тези усилия, за да променят диетата си. „Колективният опит на родителите ще бъде от полза“, казва Сара.
ПЕРСОНАЛИЗИРАНО ЛЕЧЕНИЕ
Waylon Cude на разходка със семейството
Истинското обещание на проучванията, които се фокусират върху генетиката, не е да дефинират само един подтип аутизъм, а да идентифицират модели на сходство между няколко подтипа.
„Тъй като имаме все повече изследвания като това, трябва да видим какви са общите открития“, казва Катрин Лорд, директор на Центъра за аутизъм и развитие на мозъка в Нюйоркската презвитерианска болница. Лорд не участва в тези проучвания, но е изправен пред въпроса за групирането на деца с аутизъм в подвидове и персонализиране на лечението. Тези модели могат да помогнат за определяне на общи биохимични пътища, които пораждат определени симптоми. В същото време може да посочи възможни методи за индивидуализиране на лечението.
Анализирайки мрежа от около 50 гена, повлияни от CHD8, екипът от университета във Вашингтон вече е започнал да открива определени модели. Например той наблюдава, че хората, които имат мутации в ген, наречен ADNP, както и тези, които имат мутации на CHD8, са склонни да имат храносмилателни проблеми. Те обаче са по-склонни да имат интелектуални затруднения.
Хората с мутации в гена DYRK1A, друг ген, регулиран от CHD8, също имат интелектуални увреждания, но не и храносмилателни проблеми. Те обикновено имат малка глава - обратното на макроцефалията, наблюдавана при тези с CHD8 мутации. Изследователите смятат, че гените DYRK1A и CHD8 играят противоположни роли в развитието на мозъка, така че мутацията в единия ген причинява по-малка глава и мозък с по-малко неврони, а мутация в другия ген - повече неврони и по-голям череп. голям.
Тази ситуация, ако е вярна, има последици за персонализираната терапия, тъй като лечението, което би помогнало на тези с по-малко неврони, би могло да създаде проблеми за тези с макроцефалия. „Напълно съм убеден, че не можем да лекуваме всички случаи на аутизъм по един и същ начин“, казва Айхлер.
Проектът, ръководен от Айхлер, е най-голямото и контролирано проучване на изследвания, фокусирани върху генетиката, но има и други групи, които изучават други мутации. Например екипът на Ерик Мороу от университета Браун в Привидънс, Роуд Айлънд, изследва гена NHE6, който участва в развитието на невроните. Мутациите в този ген причиняват форма на забавяне в развитието, наречена синдром на Кристиансън. Децата с този синдром обикновено имат тежки интелектуални увреждания, не могат да говорят и много от тях са диагностицирани с аутизъм.
Мороу и неговият екип разработиха модел на този синдром, произведоха стволови клетки от тъканите на пациентите и помогнаха да се създаде асоциация за техните семейства. Те се надяват, че изучаването на гени, свързани с интелектуални затруднения и аутизъм, като NHE6, ще помогне за разработването на нови лечения за тези с разстройства от аутистичния спектър, които не са се възползвали от сегашните лечения. "Трябва да определим нова стратегия за тях", каза Мороу.
БЪРЗАНИ ИСТОРИИ
Междувременно в клиниката в Кливланд Фрейзър и колеги изследват мутации в друг ген, PTEN.
В сравнение с тези с аутизъм, хората с PTEN мутации са склонни да обработват информацията по-трудно и имат недостатъци в работната памет, т.е. способността да задържат повече информация за кратки периоди от време.
Тези резултати показват необходимост от адаптиране на методите на работа с деца с аутизъм, свързани с PTEN, казва Фрейзър. Учителите и поведенческите терапевти трябва например да говорят по-рядко, да дават прости, кратки инструкции и да не молят децата да запазват твърде много информация наведнъж.
C. McLean/Univ. от Вашингтон Евън Айхлер, професор по геномни науки във Вашингтонския университет
Екипът на Frazier установи, че хората с PTEN мутации имат големи глави и необичайно големи количества бяло вещество - нервното влакно, което свързва мозъчните области. Също така бялото вещество е лошо организирано, което може да бъде свързано с трудности в работната памет. В сравнение с мозъчните образни изследвания на лица с аутизъм, които са имали неубедителни резултати, резултатите на Frazier са забележителни.
Лорд се съгласява, че идентифицирането на различни генетични подтипове на аутизма е важно - но предупреждава, че изследователите могат да идентифицират модели, които не представляват непременно различен подтип от другите или може да подценят разликите в група.
„Мисля, че има огромен натиск върху авторите да открият нещо“, каза тя. Например, проблеми с храносмилането и съня са често срещани при деца с аутизъм като цяло, а не само при тези с CHD8 мутации. "В крайна сметка искаме да знаем дали бихме могли да идентифицираме тези деца, ако не бяхме познали техните генетични аномалии."
Освен това не всички изследвания, фокусирани върху генетичния компонент на аутизма, ще бъдат поръчани и ще имат преки резултати. Някои гени, участващи в аутизма, могат да доведат до сложен фенотип, който може да включва разстройства, различни от аутизъм. В същото време други гени може да не са свързани с някакъв предсказуем фенотип.
За някои от семействата, участващи в тези проучвания, историята няма да е ясна. Уейлън се включи в това проучване (той дори предложи биопсия на кожата, дори ако се страхува от игли) по алтруистични причини - „да помогне на други хора с аутизъм и да продължи изследването“. За него и семейството му обаче все още има повече въпроси, отколкото отговори.
Засега знанието, че Уейлон има мутация в гена SETD2, е само въпрос на „букви и цифри“, казва баща му Къртис Кюде, химик в Портланд, Орегон. „Искам да знам: Какво означава това? Какви са общите черти? Какво всъщност засяга този ген? "
За щастие Уейлън изглежда успява да се справи дори при липса на по-подробна информация за причините за своя аутизъм. Въпреки че имаше трудно време в началното училище - различни дейности като писане, той беше толкова стресиран, че се скри под пейката или стана толкова бурен, че го изпратиха у дома - сега той може да го направи. Той създаде клуб в гимназията, където учи, пътуваше в продължение на час и половина с влак миналото лято, за да стигне до стажа, и планира да учи компютърни науки в колежа.
Уейлън и семейството му обаче се надяват да се възползват по-директно от проучването и са оптимисти по отношение на индивидуализираните лечения. Уейлън казва, че не би искал да променя своите математически и научни умения, които са важна част от неговата идентичност. Ако обаче лечението ще позволи промяна в мозъка му, за да улесни социалните взаимодействия, той би избрал това. "Изглежда, че вероятно ще има само положителни ефекти."
Новините и статиите за мнения на SFARI.org са редакционно независими от Simons Foundation.
Тази статия е препубликувана на Wired.com.
1: O’Roak B.J. и др. Nature 485, 246–250 (2012) PubMed
2: O’Roak B.J. и др. Science 338, 1619-1622 (2012) PubMed
3: Stessman H.A. и др. Cell 156, 872-877 (2014) PubMed
4: Bernier R. et al. Клетка 158, 263-276 (2014) PubMed
5: Helsmoortel C. et al. Нат. Genet. 46, 380-384 (2014) PubMed
6: Vandeweyer G. et al. Аз имам. J. Med. Genet. С Семин. Med. Genet. 166C, 315-326 (2014) PubMed
7: Ouyang Q. et al. Neuron 80, 97-112 (2013) PubMed