Физиология на стреса на ендоплазмения ретикулум с патогенезата на диабет тип 2
Мелиса Флемент 1, 2 * и Фабиен Фуфел 1, 2
1 Inserm, UMR-S 872, изследователски център Cordeliers, Париж, Франция
2 Университет Париж 6 Пиер и Мария Кюри, UMR-S 872, Париж, Франция
Диабетът тип 2 се характеризира с нарушена реакция към инсулин в тъканите, като черния дроб и мускулите, и от дисфункция на панкреасните β клетки, които произвеждат инсулин. Тази дерегулация в действието и секрецията на инсулин води до хронична хипергликемия. Основните причини, посочени за обяснение на патогенезата на диабет тип 2, са главно липотоксичност, глюкотоксичност, оксидативен стрес и възпаление. Всички тези различни промени се сливат при активирането на клетъчен път, наречен UPR (разгънат протеинов отговор), който се провежда в β клетката и в инсулиночувствителните тъкани. Този клетъчен път, в центъра на патогенезата на диабет тип 2, представлява подходяща терапевтична цел при лечението на това заболяване.
Диабетът тип 2 се характеризира с дисфункция на β-клетките на панкреаса, произвеждащи инсулин, и с нарушени инсулинови реакции в черния дроб и скелетните мускули. Тази дисрегулация на секрецията и действието на инсулина води до хронична хипергликемия. Основните причини, които са предложени за обяснение на патогенезата на диабет тип 2, са липотоксичност, глюкотоксичност, оксидативен стрес и възпаление. Интересното е, че тези изменения се сближават към активирането на клетъчен път, наречен „Разгънат протеинов отговор“, който е създаден в β клетки и чувствителни към инсулин тъкани. Този клетъчен път е от основно значение за патогенезата на диабет тип 2 и се очертава като важна терапевтична цел при лечението на това заболяване.
Тази статия е част от тематичния брой „Диабет: възникващи терапевтични подходи“.
Диабетът се превърна в основен проблем на общественото здраве в индустриализираните страни, но също така и в развиващите се страни. По този начин 285 милиона души са засегнати от диабет в световен мащаб; във Франция техният брой се оценява на 3 милиона или повече от 4% от общото население [48] (→). Има два основни типа диабет. Диабетът тип 1, който представлява около 10% от диабета, се характеризира с дефицит в секрецията на инсулин поради автоимунно разрушаване на β-клетките, секретиращи инсулин. Най-често срещаният диабет тип 2 често се свързва с наднормено тегло и други рискови фактори като хипертония и дислипидемия.
(→) Вижте статията на C. Franc, страница 711 от този брой
Диабетиците тип 2 имат две основни метаболитни аномалии: недостатъчна секреция на инсулин и устойчивост на чернодробен и периферен инсулин (мастна тъкан и мускули). Евентуалната прогресия до хипергликемия е резултат от неспособността на β клетките да произвеждат достатъчно инсулин, за да компенсират инсулиновата резистентност. Предлагат се няколко хипотези, които да обяснят патогенезата на диабет тип 2 като оксидативен стрес, липотоксичност, глюкотоксичност или напоследък възпаление. Всички тези механизми водят до активиране на клетъчен път, наречен стрес на ендоплазмен ретикулум (ER). През последните години богата литература демонстрира основната роля на ER стреса в нарушената функция на панкреаса и чувствителността към ER стреса към инсулин (Фигура 1). Целта на този преглед, който се фокусирахме върху диабет тип 2, е да покажем чрез най-нагледните примери как стресът от ендоплазмения ретикулум може да участва в патогенезата на този диабет.
ER стрес и диабет тип 2. При условия на затлъстяване развитието на ER стрес в чувствителни към инсулин тъкани е силно свързано с развитието на инсулинова резистентност. Това ще доведе до повишена липолиза и провъзпалително производство на цитокини на ниво адипоцити, намалено навлизане на глюкоза в мускулите и повишена чернодробна глюконеогенеза. Парадоксално е, че ER стресът и чернодробната инсулинова резистентност са свързани с повишена липогенеза. ER стресът също допринася за дисфункцията и апоптозата на β клетките на панкреаса. По този начин ER стресът допринася за развитието на диабет тип 2.
Ендоплазматичен ретикулум, стрес от ендоплазмен ретикулум и UPR реакция
ER е отговорен за много функции, които са от решаващо значение за поддържането на клетъчната хомеостаза. Сред тези функции може да се спомене съхранението на вътреклетъчни Са 2+, синтеза на липидни макромолекули, като триглицериди, холестерол или фосфолипиди, или синтез на секретирани или мембранни протеини. Тези протеини са ориентирани по време на тяхното транслация към светлината на ER, където ще претърпят посттранслационни модификации (N-гликозилиране, добавяне на дисулфидни мостове, олигомеризация и др.), Които са необходими за придобиването на тяхната структура и тяхната функция . Всяка физиологична или патофизиологична модификация, която води до изменение на функциите на ER (модификация на калциевата хомеостаза, натрупване на липиди или протеини и др.), Се чувства от последния като стрес, който води до появата на клетъчен отговор. UPR (разгръщащ се протеинов отговор), която има за цел да възстанови хомеостазата [1- 3].
ER стрес и UPR отговор в β-клетката на панкреаса
Фактори, отговорни за активирането на ER стрес в β клетката
Глюкоза и глюкотоксичност
Много физиологични или екологични причини допринасят за активирането на ER стреса в β клетките (Фигура 3). Глюкозата, например, е източникът на физиологичен стрес, който може да стане патологичен, ако не бъде разрешен. Доказано е, че острото или хроничното излагане на панкреатичните островчета на високи концентрации на глюкоза е придружено и от двете инвитро чеin vivo, активиране на RE стрес и по-специално на IRE1/XBP1 пътя [17, 18]. Хроничното повишаване на кръвната захар (глюкотоксичност) също е причина за оксидативен стрес, проявяващ се чрез натрупване на реактивни кислородни форми (ROS), което също може да предизвика ER стрес [19].
Причини за ER стрес в β-клетката на панкреаса. При условия на затлъстяване и инсулинова резистентност наблюдаваните метаболитни промени (хиперлипидемия, хипергликемия, възпаление) нарушават хомеостазата на ER в β клетките, по-специално като предизвикват натрупване на неправилно сгънати протеини, промяна в калциевата хомеостаза и оксидативен стрес, който допринасят за развитието на ER стрес. Многобройни данни показват, че този ER стрес допринася за дисфункцията на β клетките и тяхната апоптоза, като по този начин участва в появата на диабет тип 2.