Фенитоин - Синево
Обща информация и препоръки за тестване
В настоящата медицинска практика все повече се признава значението на периодичното определяне на кръвното ниво на много от прилаганите лекарства, било поради увеличения потенциал за странични ефекти или намаленото съответствие на пациентите.
Терапевтичният мониторинг на лекарства (TDM) има за цел да поддържа концентрацията си в терапевтичен интервал, дефиниран като този диапазон на серумни, плазмени или нива на цяла кръв, при които лекарственият продукт има клинични ефекти с минимални нежелани реакции за повечето пациенти.
По този начин концепцията за TDM се отнася до измерване на концентрацията на лекарства за оптимизиране и адаптиране на лечението към индивидуалното ниво (персонализирана терапия). За да се постигне тази терапевтична цел, е важно да се знае за прилаганите лекарства данни, свързани с:
- фармакокинетика: изследва ефектите на лекарството върху организма (връзка доза-ефект);
- фармакодинамика: изучава ефектите на тялото върху лекарствата (абсорбция, разпределение и др.);
- фармакогенетика: изучава генетичния модел на лекарствения метаболизъм, като се вземат предвид индивидуалните вариации.
За да се получат резултати за клинично полезни лекарствени концентрации е важно пробата да бъде събрана в т.нар Стабилно състояние (стационарно състояние), при което скоростта на попадане на лекарството в тялото е равна на елиминираната. Когато се прилага фиксирана доза от лекарството на равни интервали, то ще се натрупва в организма по време на фазата на абсорбция, докато се достигне стабилно състояние; Времето, необходимо за достигане на стабилно състояние, зависи полуживот на лекарството (T1/2), т.е. времето, през което концентрацията на лекарството в кръвта се намалява наполовина. На свой ред T1/2 зависи от скоростта на метаболизма и екскрецията. В условия на бързо и равномерно разпределение на лекарството в тялото (кинетика от първи ред), както и при липса на натоварваща доза, е необходим интервал от време, еквивалентен на поне 5 T1/2, за да се получи стабилно състояние (виж фиг. 20.3.1) 1; 2; 4 .
Фиг. 20.3.1 Получаване "стабилно състояние"
Този процес може да бъде обобщен, както следва:
k k = константата на изчезването на D
D → E D = концентрация на лекарството E = екскретирана форма на лекарството
Както показва уравнението, T1/2 е константа и не зависи от концентрацията на лекарството. Ако T1/2 е известен, възможно е да се изчисли разпределението на дозата и интервала от време, през който трябва да се прилага, за да се достигне терапевтичното ниво.
Някои лекарства обаче се метаболизират от различен тип кинетика от кинетиката от първи ред, като първо се подлагат на метаболизъм в черния дроб, последван от многокомпонентно разпределение в тялото (лекарството има определена скорост на плазмено разпределение и различна скорост на тъканно разпределение ). В тези случаи времето, необходимо за достигане на стабилно състояние, може да се различава от еквивалента на 5 T1/2 .
С изключение на спешни медицински случаи, в случаите, когато приложените дози се модифицират и се добавят или премахнат свързани лекарства, ще се очаква ново стационарно състояние преди вземането на пробата за терапевтично наблюдение. По същия начин изчакайте същото количество време, докато лекарството в стационарно състояние се елиминира от тялото, когато спрете да го приемате. .
След като се достигне стабилно състояние, кръвните проби могат да се събират в два различни момента:
- на пиково ниво: 2-3 часа след перорална доза, 30-60 минути след интравенозна доза, 2-4 часа след интрамускулна доза или 1-1 и ½ часа след интраназална доза;
- по време на минималното ниво (чрез проби): непосредствено преди следващата доза; това време се препоръчва в повечето случаи.
Терапевтичното наблюдение на лекарствата е особено показано в следните ситуации:
Класовете лекарства, за които се препоръчва TDM, са следните:
- сърдечни гликозиди: дигоксин, дигитоксин;
- антиаритмици: амиодарон, флекаинид, прокаинамид, хинидин;
- антиастматици: теофилин;
- антибиотици: аминогликозиди, ванкомицин;
- антивирусни: лекарства за ХИВ инфекция, ганцикловир;
- антиконвулсанти: фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, валпроева киселина, габапентин, примидон, ламотрижин;
- психотропни лекарства: литий, трициклични антидепресанти, невролептици;
- имуносупресори: циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, микофенолна киселина, азатиоприн;
- цитостатици: метотрексат 1; 2 .
В таблицата по-долу са посочени за някои лекарства T1/2, времето, необходимо за достигане на стабилно състояние, вида на пробата за CT и нейната стабилност, терапевтичен интервал 1; 4:
T до стабилно състояние
Стабилност на пробата
Метод за определяне
Терапевтичен интервал
18-22 часа (възрастни) 7-29 часа (дете)
4-8 дни (за възрастни)
2-5 дни (бебе)
7 дни при 2-8 ° С
8 часа при стайна температура
3 часа (бърз метаболизатор рисперидон); 21 часа (бърз метаболизатор9-хидрокси-рисперидон); 20 часа (бавен метаболизатор рисперидон); 30 часа (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон);
1 ден (бърз метаболизатор рисперидон); 5-6 дни (бърз метаболизатор9-хидрокси-рисперидон); 5 дни (бавен метаболизатор рисперидон); не е приложимо (бавен метаболизатор 9-хидрокси-рисперидон).
Терапевтичният интервал варира в зависимост от вида на трансплантацията и периода от време след трансплантацията
За дерматологични и ревматологични заболявания:
8-18 часа (възрастни) променлива при деца
- стойности> 5-10 µmol/L на 24 h след приложение;
- стойности> 0,5-1 µmol/L 48 часа след приложение;
ECLIA = имунохимичен метод с откриване на хемилуминесценция
HPLC = течна хроматография под високо налягане
LC-MS/MS = течна хроматография, съчетана с мас спектрометрия
FPIA = флуоресцентен поляризационен имуноанализ (имунохимичен метод с поляризирано откриване на флуоресценция)
CEDIA = клониран ензимен донорен имуноанализ (имуноензимен метод, използващ технология на рекомбинантна ДНК)
ISE = йонни селективни електроди (потенциометричен метод)
антиконвулсанти
Те са полезни лекарства при лечението на епилепсия, особено при grand mal, petit mal, психомоторни гърчове, както и при някои състояния като тик дулоурекс (тригеминална невралгия). Въпреки че механизмът на действие на тези лекарства не е изяснен, изглежда, че всички, вероятно с изключение на фенобарбитал, блокират притока на натрий в невроните, чиято мембрана е засегната. Освен това някои лекарства и особено фенитоинът също блокират вторичния приток на калций в тези клетки. Фенобарбитал и евентуално фенитоин стабилизират мембраната на засегнатите неврони.
Много антиконвулсанти имат ефект върху гърчовете при големи малчугани, но са неефективни при малките гърчове. Само етосуксимид и валпроева киселина имат терапевтичен ефект при тези условия.
В заключение, въпреки че механизмът на действие на антиконвулсантите изглежда подобен, те се различават по специфичност 2 .
Това е лекарството по избор за лечение и профилактика на тонично-клонични и психомоторни припадъци. Ако не е ефективен сам, той може да се комбинира с фенобарбитал.
Терапията с фенитоин започва в дози от 100-300 mg/ден при възрастни и 4 mg/kg телесно тегло/ден при деца. Тъй като абсорбцията му е променлива и лекарството изразява 0 (нелинейна) кинетика, дозите трябва да се коригират в рамките на 5 дни, като серумна концентрация се използва за насочване на терапията. Пероралната бионаличност варира между 80% и 95% в зависимост от диетата.
Фенитоинът също има фармакокинетика от 0 ред, т.е. скоростта на изчистване зависи от концентрацията на лекарството. По този начин фенитоинът няма класически полуживот като другите лекарства, тъй като варира в зависимост от концентрацията в кръвта. При концентрация от 15 mg/L приблизително половината от общото количество фенитоин в организма ще се елиминира в рамките на 20 часа. С намаляването на нивото в кръвта скоростта на екскреция на лекарството се увеличава.
Фенитоинът има обем на разпределение 0,65 L/kg и се свързва на 90% с плазмените протеини, особено с албумина.
Някои нежелани реакции на лекарството се появяват в терапевтичния диапазон: гингивална хиперплазия, хипергликемия, обрив.
Фармакокинетиката на фенитоин се влияе значително от редица лекарства. Както бе споменато, фенитоинът често се прилага в комбинация с фенобарбитал. Индукцията на ензимната система на цитохром Р450 чрез фенобарбитал ще увеличи скоростта на метаболизма на фенитоин. В стационарно състояние ензимната индукция ще увеличи скоростта на клирънс, така че, за да се поддържа терапевтичното ниво, е необходимо да се увеличи дозата на фенитоин с 30%.
Уремията има ефект върху свързването на фенитоин с плазмените протеини. В уремичната фаза се натрупват страничните продукти на метаболизма, които свързват албумина и изместват фенитоина, което води до увеличаване на свободната фракция.
Свързаната с фитоин валпроева киселина се конкурира с нея за същото място на свързване на албумин. По този начин валпроевата киселина измества фенитоина от албумина и води до увеличаване на свободната фракция. Общият ефект от едновременното приложение на валпроева киселина е, че общото ниво на фенитоин намалява поради увеличения клирънс, но свободната фракция се увеличава; поради тази причина концентрацията на свободен фенитоин, който представлява активната форма, остава практически същата, не е необходимо да се коригират дозите, за да се поддържа същият фармакологичен ефект.
При бъбречна недостатъчност свободната фракция на фенитоин не може лесно да бъде елиминирана, което води до увеличаване както на свободната фракция, така и на общото ниво (свободната фракция се увеличава обаче по-бързо от общата концентрация); дозите трябва да бъдат намалени, за да се избегне токсичност.
Рискът от токсичност е висок поради специфичния начин на метаболизиране на фенитоин. Малките увеличения на дозите водят до много големи повишения на концентрацията в кръвта, така че се появяват ранни признаци на токсичност: нистагъм, атаксия, дизартрия. Тежката токсичност се проявява при нива> 30 mg/L и се характеризира с тремор, хиперрефлексия и летаргия. Въпреки това, за разлика от фенобарбитала, последиците от токсичността не са сериозни, тъй като фенитоинът не оказва депресиращ ефект върху ЦНС. .