Фамилна аденоматозна полипоза (FAP) в Университета за редки болести
Йоан Симедреа
Клинично определение
Фамилната аденоматозна полипоза е рядко наследствено заболяване, предавано по автозомно доминиращ модел, характеризиращо се с прогресивно развитие на стотици до хиляди аденоматозни полипи, разположени селективно в дебелото черво.
FAP е част от голямото семейство гастроинтестинални полипозни синдроми, от които отбелязваме: синдром на Гарднър, синдром на Turcot, синдром на Peutz-Jeghers, синдром на Bannayan-Riley-Ruvalcaba, синдром на Gorlin, синдром на Cronkhite-Canada, болест на Cowden и др. . Има автори, които разглеждат синдрома на Гарднър като вариант на фамилна аденоматозна полипоза, предлагайки да се изостави името на синдрома на Гарднър.
Днес FAP и наследственият неполипозен рак (HNPCC) се считат за най-честите генетични промени, свързани с колоректалния рак.
Честота на заболяването
FAP е рядко заболяване, чието прогресиране до колоректален рак е почти редовно. Честотата на колоректалния рак се оценява при приблизително 80% от клинично проявените форми на FAP и само 9% при асимптоматичните роднини.
Генетични аспекти
FAP е наследствено заболяване с автозомно доминантно предаване, което означава, че засегнатият родител може да предаде болестта на половината от своето потомство. Заболяването се причинява от мутации в APC гена, разположен в хромозома 5q21-22.
Генът APC кодира синтеза на протеин с множество функции: при вътреклетъчна адхезия, при VNT сигнализиране, при установяване на микротубулния цитоскелет, вероятно при апоптоза и др. Генът APC притежава в кодираната последователност поредица от тандем повторения на малък брой нуклеотиди. Те могат да участват във феномена на репликативно приплъзване, което води до мутация на изместване на кадрите. Приблизително 30% от пациентите с FAP имат мутации ново APC (срещащи се само при деца), а 95% от мутациите на зародишната линия са глупост. Тази аномалия причинява в дебелото черво неограничена пролиферация на епителни клетки, с прогресивно развитие на аденоматозни полипи на това ниво.
Клинични признаци
Клиничните прояви на FAP могат да възникнат в изключително променлива комбинация и с различна степен на тежест.
Обикновено заболяването протича безсимптомно до пубертета, диагностицира се през 20-30 години, период, в който се появяват аденоматозни полипи с храносмилателна топография, най-често дебелото черво.
Симптомите на поява на FAP се състоят от: повтаряща се коремна болка, понякога с истински припадъци на чревната подклюзия, бледност (желязодефицитна анемия), ректорак, диария.
С течение на времето клиничната картина може да бъде свързана с други прояви:
• Долночелюстните и максиларните остеоми се срещат в над 90% от случаите и се считат за предсказващ признак на FAP
• Вродена хипертрофия на пигментния епител на ретината (CHRPE) се открива в 55-90% от случаите
• В 33% от случаите могат да се появят свръхбройни или нечупени зъби
• Остеоми и дезмоидни тумори (5 - 10%).
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
Диагнозата FAP се основава на неспецифични клинични, ендоскопски, образни критерии и генетични тестове. Диагнозата може да бъде трудна в ранните стадии на заболяването, при асимптоматични носители и при пациенти с де ново APC мутации. По този начин всички пациенти със сугестивни клинични симптоми, независимо дали са от семейства с това заболяване, ще бъдат оценени съгласно следния протокол:
• изследване на окултни кръвоизливи в изпражненията (хемокултен тест)
• колоноскопия, идеалният метод за обективиране на полипи. Открояването на повече от 100 полипа и установяването на тяхната аденоматозна структура позволява да се установи диагнозата FAP. Изисква обучение с Фортранс
• иригография с двоен контраст. Изисква обучение за евакуационна клизма
• трансабдоминална ехография, хидросонография и ехоендоскопия
• ендоскопска видеокапсула - позволява пълна инвентаризация на храносмилателни полипи.
• Спирална CT - позволява реконструкция на дебелото черво
• генетично тестване - определя местоположението на мутацията в APC гена
Генетични съвети
Генетичната хетерогенност на заболяването не позволява семеен диагностичен подход чрез непряк анализ. В семейството генетичното консултиране има за цел да идентифицира конституционна мутация в един от клинично засегнатите членове. Клиничното проследяване на лицето в риск не може да бъде модулирано чрез генетичен тест, освен ако установената мутация има доказани последици.
Генетичното изследване при FAP се счита за стандарт за това заболяване и се препоръчва в следните ситуации:
• жени, заподозрени в семейна полипоза или наследствен неполипозен рак, които искат деца
• млад пациент (на 20-30 години) с повече от 20 чревни полипи
• потомците на засегнатите лица, на възраст 10 - 11 години
• родители, братя и сестри с фамилна полипоза или наследствен неполипозен рак
• висока тревожност относно риска от развитие на болестта
Трябва да се отбележи, че не всички хора с FAP или HNPCC имат специфични APC мутации и безопасността на генетичния тест не достига 100%. Положителният генетичен тест за APC мутация не означава задължително развитие на колоректален рак, но значително увеличава риска от това заболяване. Отрицателният генетичен тест за APC мутация намалява риска от развитие на колоректален рак сред общата популация.
Пренатална диагностика
FAP е заболяване за възрастни и пренаталната диагноза не е оправдана поради етичните проблеми, които повдига.
Еволюция и прогноза
Аденоматозните полипи се появяват на възраст между 20-30 години, броят им нараства с възрастта, достигайки стойности от стотици или хиляди. Избираемото местоположение на полипите е в дебелото черво, но може да се види и в стомашния антрум, дванадесетопръстника (особено в периампуларната област) и илеума.
Пациентите с FAP имат до 80% риск от развитие на колоректален рак в даден момент. Поради много високия онкогенен риск от FAP, както и семейния риск от заболяване от над 50% при потомството и братята и сестрите, се препоръчва да се наблюдават след 10 - 12 годишна възраст.
Прогнозата на заболяването е запазена, повлияна от профилактични, медицински и хирургични мерки.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Терапевтичните мерки ще вземат предвид факта, че аденоматозните полипи се включват спонтанно след субтотална колектомия с илеоректална анастомоза, процес, подкрепен от прилагането на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), циклооксигеназа-2 (Cox-2) инхибитори и витамини.
Медицинското лечение ще се основава на следните мерки:
• прилагане на диета с ниско съдържание на мазнини и богата на растителни фибри
• допълване на диетата с калций, витамин С и витамин Е.
• нестероидни противовъзпалителни лекарства - Sulindac (APO - Sulin, Clinoril).
• инхибитори на циклооксигеназа - 2 (COX - 2), под формата на Celecoxib (Celebrex).
При пациенти с намалени или липсващи аденоматозни полипи на ректално ниво се препоръчва субтотална колектомия с илеоректална анастомоза. Формите на FAP с аденоматоза ще се възползват от пълната колектомия.
Разпределянето на семейства с потвърдена APC мутация започва на възраст 10-11 години, когато ще бъде извършен генетичният тест и ще започне клинично-параклиничният скрининг. Наблюдението ще започне с ректосигмоидоскопия и ще продължи с колоноскопия, извършвана на всеки 3 години. Откриването на аденоматозни полипи, CHRPE или други системни прояви са аргументи за препоръчване на профилактична колектомия между 17 и 20 години. В семейства без CPA мутации роднините с теоретичен риск трябва да бъдат наблюдавани ендоскопски, следвайки строг протокол.
Ежедневието
Тъй като клинично - морфологичните прояви на FAP се наблюдават при юноши и млади хора, детството на тези пациенти е нормално. След като се докаже APC мутацията, засегнатите деца трябва да преминат през ендоскопски протокол за наблюдение, което не е много удобно. Профилактичните мерки за онкогенен риск от FAP, които се оценяват, имат за цел да подобрят качеството на живот на тези пациенти.