Факти за ALD
Автори: Марк Енгелен, доктор по медицина, доктор, Рейчъл Залцман, Д.В.М. (CSO, The Stop ALD Foundation) и д-р Стефан Кемп.
Превод проф. Д-р Алфрид Колшютер, Хамбург, 21 април 2017 г.
определение
Адренолейкодистрофията (ALD) е сериозно прогресиращо генетично заболяване, което уврежда надбъбречните жлези, гръбначния мозък и бялото вещество на нервната система. За първи път е призната през 1923 г. и първоначално се нарича болест на Шилдер или суданофилна левкодистрофия. През 1970 г. е въведен терминът адренолевкодистрофия. "Адрено" се отнася до надбъбречните жлези (glandulae adrenales); "Leuko" се отнася до бялото вещество на мозъка, а "дистрофия" означава нарушаване на растежа или развитието. Болестта няма нищо общо с адренолейкодистрофията на новороденото, което е разстройство от спектъра на Zellweger.
биохимия
ALD е наследствено метаболитно разстройство, при което дефект в специфична ензимна система води до натрупване на много дълговерижни мастни киселини (VLCFA) във всички тъкани на тялото. Тези специални мастни киселини (VLCFA) увреждат клетките и тъканите. По причини, които все още не са ясни, мозъкът, гръбначният мозък, тестисите и надбъбречните жлези са най-засегнати. В централната нервна система натрупването на VLCFA в крайна сметка води до разрушаване на миелиновите обвивки (миелина), които заобикалят нервните влакна и съответните неврологични нарушения. VLCFA също уврежда клетките на надбъбречните жлези, като по този начин причинява болестта на Адисън (надбъбречна недостатъчност).
Илюстрация 1: Много дълговерижните мастни киселини (VLCFA), които се натрупват в ALD, се създават главно в клетките чрез удължаването на дълговерижните мастни киселини. За да се поддържа внимателно съществуващото количество VLCFA в баланс, VLCFA също трябва да бъде разбит отново. VLCFA може да бъде разграден само в пероксизоми. Пероксизомите се намират във всички клетки в тялото, с изключение на червените кръвни клетки. ALD е резултат от мутации в гена ABCD1, който е отговорен за производството на ALD протеин (ALDP). ALDP функционира като транспортер за VLCFA от цитозола в пероксизомата. Всички ензими, които могат да разграждат VLCFA, присъстват в пероксизомите, но VLCFA не може да достигне там.
Епидемиология
ALD се среща по целия свят и не се ограничава до конкретна етническа група или регион. Общата честота на ALD е около 1 на 15 000 новородени.
генетика
ALD е свързано с пола наследствено заболяване, което означава, че генът ALD (официалното му име е ABCD1) е върху X хромозомата. Мъжете имат X хромозома и Y хромозома (XY; Фигура 2). Ако бащата носи дефектния ген на ALD, няма втора, защитна X хромозома; следователно той получава ALD. Жените имат две Х хромозоми (XX; Фигура 2). Жените, които носят дефектния ген, обикновено са наричани "носители", тъй като се смята, че само малка част от такива жени ще развият симптоми на заболяването. Оттогава обаче стана ясно, че това не е така (вж. По-долу и Жени с ALD страница). Симптомите при жените са малко по-леки, отколкото при мъжете, но 80% от жените с ALD в крайна сметка развиват симптоми. Поради това терминът „превозвач на ALD“ е подвеждащ и вече не трябва да се използва. Най-вероятно обяснението, че жените получават по-лека форма на заболяването, е наличието на нормален ген ABCD1 в другата им Х хромозома. Смята се, че наличието на клетки със здрав ген ABCD1 предпазва жените с ALD от развитие на мозъчната форма на ALD (церебрална ALD).
Фигура 2 (вляво): Ако жената е носител на ALD, перспективите за всяко новородено са следните: ако детето е дъщеря, вероятността е 50%, че дъщерята е носител на ALD и 50%, че тя не е засегната. Ако детето е момче, има 50% шанс момчето да има ALD и 50% шанс да не бъде засегнато. (Нали): Ако мъж със свързана с пола наследствена болест като ALD има деца, тогава всичките му синове са нормални (той винаги наследява своята Y хромозома на сина си), но цялата му дъщеря е носител (той наследява единствената си дефектна X хромозома на дъщеря му).
Клиничен курс
Пациентите с ALD нямат симптоми при раждането. При момчетата първата проява обикновено е надбъбречна недостатъчност, която може да се появи в ранна детска възраст. В зряла възраст миелопатията (заболяване на гръбначния мозък) се среща при мъжете. Пациентите с ALD от мъжки пол могат да развият прогресивна мозъчна демиелинизация (церебрална ALD) както в детска, така и в зряла възраст. Церебралната ALD може да бъде първоначалната проява на ALD или може да се появи в допълнение към надбъбречната недостатъчност и/или миелопатията (Фигура 3). Засегнати са и жени с ALD, а не само носители на генния дефект на ALD, тъй като над 80% от тях развиват симптоми и симптоми, свързани с миелопатия до 60-годишна възраст. Надбъбречната недостатъчност и мозъчната демиелинизация, от друга страна, са редки при жени с ALD.
Фигура 3: Клиничният спектър на ALD при мъжете. Пациентите с ALD нямат симптоми при раждането. Цветните ленти показват възрастовия диапазон за настъпване на надбъбречна недостатъчност (синя лента), миелопатия (розова лента) и церебрална ALD (сива лента). Надбъбречната недостатъчност може да започне още на 5-месечна възраст. Хроничната прогресивна миелопатия винаги се среща при мъжете в зряла възраст. Церебрална ALD може да се появи на всяка възраст; най-младият известен пациент е на 3 години. Първичният дефект в гена ALD и натрупването на VLCFA (много дълговерижни мастни киселини) в тъканите водят до надбъбречна недостатъчност и миелопатия (общо известни като адреномиелоневропатия или AMN). Церебралната ALD най-вероятно се задейства от взаимодействието на първичния ALD генен дефект с комбинация от все още неизвестни тригери от околната среда и/или генетични фактори. Важно е да се разбере, че пациентите с надбъбречна недостатъчност и/или миелопатия винаги са изложени на риск от развитие на церебрална ALD.
Надбъбречна недостатъчност (или дори животозастрашаваща криза на Адисън) може да бъде първият симптом на ALD при момчета и мъже, години или дори десетилетия преди да започнат неврологичните симптоми. Изследване при неврологично недосимптомни момчета с ALD показва, че 80% от тях са имали нарушена надбъбречна функция дори по време на диагностицирането на ALD. Най-честите признаци на надбъбречна недостатъчност са хронична или продължителна умора, мускулна слабост, липса на апетит, загуба на тегло, коремна болка и необяснимо отпадане. Други симптоми включват гадене, диария, ниско кръвно налягане (което допълнително спада, когато човек се изправи), раздразнителност и депресия, нужда от солени храни, ниска кръвна захар, главоболие или изпотяване. Засегнатите хора могат (но не трябва) да имат повишена пигментация на кожата поради прекомерна секреция на адренокортикотропен хормон (ACTH).
Миелопатия: На практика всички пациенти от мъжки пол с ALD, които достигат зряла възраст, развиват миелопатия, обикновено на възраст между 20 и 40 години. Симптомите са ограничени до гръбначния мозък и периферните нерви. Първоначално неврологичното разстройство прогресира бавно. Диагнозата ALD рядко се поставя през първите 3-5 години след появата на неврологични симптоми, освен ако в семейството не са идентифицирани други случаи на ALD. Пациентите изпитват бавно прогресиращо нарушение на походката поради скованост и слабост на краката. Може да се появи и дисфункция на пикочния мехур, с позив за уриниране и прогресия до пълна инконтиненция. Всички симптоми прогресират с години или десетилетия, като повечето пациенти губят ходене без помощ от петото до шестото десетилетие от живота.
Адреномелоневропатия (АМН): терминът AMN се отнася до пациенти от мъжки пол с комбинация от надбъбречна недостатъчност и миелопатия.
Жени с ALD: Както при някои Х-свързани заболявания, първоначално се смяташе, че жените, носещи дефектния ген на ALD, ще останат безсимптомни. Сега обаче стана ясно, че тази гледна точка не е вярна. Всъщност повече от 80% от жените с ALD развиват симптоми до 60-годишна възраст (вижте страницата „Жени с ALD“). Пълната публикация, описваща откритията и симптомите при жени с ALD, може да бъде прегледана и изтеглена (като PDF). Като цяло неврологичните симптоми се появяват по-късно при жените, отколкото при мъжете с миелопатия; обикновено това се случва на възраст между 40-50 години. Прогресията на заболяването обикновено е по-бавна, отколкото при мъжете. Забележително е, че за разлика от мъжете, фекалната инконтиненция е често срещано оплакване от жени с ALD. Трябва да се отбележи, че миелопатията при жени с ALD често се разбира погрешно като множествена склероза. Както надбъбречната недостатъчност, така и церебралната ALD са много редки при жените, като всяка засяга по-малко от един процент. (Вижте страницата Жени с ALD за повече подробности.).
Лабораторни изследвания
ALD се диагностицира чрез обикновен кръвен тест, който измерва много дълговерижни мастни киселини (VLCFA). Този тест е надежден при мъжете и е широко приет като много точен метод за диагностициране на ALD при мъже от всички възрасти. При жените обаче този тест показва нормални нива на VLCFA в кръвта в 20% и следователно може да доведе до "фалшиво отрицателен" резултат. В такива случаи ДНК тест дава ясни резултати. Този тест позволява на жените с ALD да бъдат правилно идентифицирани чрез откриване на мутации в гена ALD и нормален резултат от този тест ще даде на жената уверение, че тя не е носител на дефектния ген на ALD.
Скрининг за новородено
Ранната диагностика на ALD може да спаси човешки живот, тъй като неонаталният скрининг проспективно регистрира надбъбречна недостатъчност и мозъчна ALD. Разработен е тест за скрининг на новородено. Може да се използва за определяне на повишено ниво на VLCFA (под формата на C26: 0-лизофосфатидилхолин) в сухи кръвни проби. На 30 декември 2013 г. щата Ню Йорк започва скрининг за новородени за ALD. През февруари 2016 г. ALD бе поставен в официалния списък на препоръчаните заболявания за скрининг на новородени в САЩ. Оттогава повече САЩ и други страни са започнали скринингови програми или са започнали процеси за добавяне на ALD към съществуващите си скринингови програми. Подробности и актуална информация за скрининг на новородено за ALD можете да намерите на страницата "Скрининг за новородено".
изследвания
По света има обширни изследвания за ALD. През 1993 г. генът ALD е идентифициран чрез съвместните усилия на лекарите Патрик Обруг и Жан-Луис Мандел от Франция и Уго Мозер от САЩ. Това отвори врати за по-нататъшно проучване. Изследователските дейности следват редица насоки, за да се изяснят фундаментални въпроси като: „По какъв начин повишената VLCFA води до унищожаване на миелина?“ Или „Защо един пациент развива церебрална ALD, докато друг (който дори е брат на Пациент) получава миелопатия по-късно в живота? ".
лечение
Понастоящем няма лечебно лечение на ALD.
Заместваща хормонална терапия с надбъбречни стероиди: Повечето пациенти с мъжки ALD развиват надбъбречна недостатъчност. Надбъбречната недостатъчност често е първият признак на ALD: едно прозорливо проучване показва, че 80% от момчетата с ALD, които все още са без неврологични симптоми и са идентифицирани чрез обширни семейни изследвания, са имали надбъбречна недостатъчност до четиригодишна възраст. За тези пациенти хормонозаместителната терапия с надбъбречни стероиди е от съществено значение и може да бъде животоспасяваща, но успешната терапия за надбъбречна недостатъчност няма ефект върху неврологичните симптоми.
Няма лечебно лечение на миелопатия, което засяга 85% от всички пациенти с ALD (и двата пола взети заедно).
Диетично лечение: Тъй като VLCFA са токсични за миелина, надбъбречните жлези и тестисите, са правени различни опити за понижаване на концентрацията на VLCFA в кръвната плазма. Намаленото усвояване на VLCFA само с храна няма ефект върху нивата на VLCFA в плазмата.
Маслото на Лоренцо: VLCFA се синтезират главно чрез удължаване на веригата на по-къси мастни киселини. В лабораторията добавянето на мононенаситени мастни киселини към клетъчната културна среда на ALD фибробласти нормализира концентрациите на VLCFA. Това се обяснява с факта, че ензимите, необходими за синтеза на VLCFA, са еднакви за мононенаситените мастни киселини, както и за наситените мастни киселини. Афинитетът на тези ензими към мононенаситените мастни киселини обаче е по-висок. От това наблюдение възникна основата на опит за диетично лечение. Пероралното приложение на олеинова киселина като триглицериди (GTO) и ерукова киселина като триглицериди (GTE) нормализира плазмените нива на VLCFA при повечето пациенти с ALD в рамките на един месец. Съотношението 4: 1 на GTO и GTB стана известно като маслото на Lorenzo, като почит към Lorenzo Odone, първия пациент, лекуван с тази смес. Човек очакваше много от маслото на Лоренцо. Въпреки това, различни открити тестове показват, че маслото не е било в състояние да подобри неврологичната или хормоналната дисфункция или да спре прогресията на заболяването (вж. Страницата с масло на Lorenzo за повече подробности).
Ловастатин: Доказано е, че това вещество има ефект върху VLCFA, но резултатът не може да бъде възпроизведен от други групи. Всъщност по-късните експерименти показват, че статините нямат благоприятен ефект върху VLCFA в мозъка и надбъбречните жлези на ALD мишки и дори увеличават VLCFA в тези тъкани. Поради тези противоречиви резултати беше проведено рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано клинично изпитване в Академичния медицински център в Амстердам, за да се тества ефектът на ловастатин като средство за понижаване на VLCFA при ALD. Резултатите и заключенията показват, че лечението с ловастатин води до леко намаляване на нивата на VLCFA в плазмата, но не оказва ефект върху VLCFA на клетъчно ниво, тъй като съдържанието на мастна киселина C26: 0 в червените и белите кръвни клетки е непроменено остана. (За подробности вижте страницата Lovastatin).
Безафибрат: В търсенето на съединения, които могат да понижат нивата на VLCFA, безафибратът, лекарство, използвано за лечение на хиперлипидемии, е идентифицирано като вещество, понижаващо VLCFA. Експериментите с фибробласти показват, че безафибратът намалява съдържанието им на VLCFA, като директно инхибира активността на специфичния за VLCFA ензим, удължаващ веригата, елонгазата ELOVL1. Проведено е открито пилотно проучване за оценка на ефекта на безафибрат върху натрупването на VLCFA в кръвни клетки от пациенти с AMN. За съжаление, безафибратът не успя да понижи нивата на VLCFA в кръвните клетки на тези пациенти. Най-вероятно това се дължи на факта, че това лекарство не е успяло да произведе адекватни нива на веществото при пациентите.
Трансплантация на костен мозък: При момчета и юноши с мозъчен ALD в ранен стадий, алогенната трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) може да спре прогресията на церебралната демиелинизация, при условие че това се прави в много ранен стадий на мозъчното заболяване. Ефективността на HSCT се основава на заместването на дефицитни на ALDP микроглиални клетки в мозъка с нормални микроглиални клетки, получени от стволови клетки от донора на костен мозък. (За подробности вижте трансплантацията на хематопоетични стволови клетки, страница HSCT).
Генна терапия: В не твърде далечното бъдеще трансплантацията на автоложни хематопоетични клетки (клетки от костен мозък, получени от самия пациент), които са генетично коригирани с помощта на лентивирусен вектор и се вливат повторно в пациента, вероятно ще бъде допълнителна терапевтична възможност. Тази оценка се основава на силно окуражаващите резултати, съобщени при първите двама пациенти, лекувани по този начин. (За подробности вижте генната терапия в страницата ALD).
Обобщение на ALD (10 минути)
Произведено от Youreka Science в сътрудничество с ALD Connect, Inc.
Моля, вижте страницата за образователни видеоклипове и уебинари на ALD Connect за повече видеоклипове