Езетимиб инхибира абсорбцията на холестерол PZ - Pharmazeutische Zeitung

АПТЕКА

от Тило Бертше и Мартин Шулц, Берлин *)

*) в сътрудничество с Hartmut Morck, Margit Schmidt и Petra Zagermann-Muncke

Новият инхибитор на абсорбцията на холестерол езетимиб е на пазара в Германия (Ezetrol®) от ноември 2002 г. Лекарството инхибира абсорбцията на хранителен холестерол в червата и е успял значително да намали нивата на холестерола в проучванията. Механизмът на действие все още не е ясен.

Понастоящем статините представляват най-важната група лекарства в терапията за понижаване на липидите.Ключовият ензим в биосинтезата на холестерола се блокира чрез атака на HMG-CoA редуктаза. Следователно статините са синоним на ензимни инхибитори на синтеза на холестерол или накратко CSE инхибитори. Тъй като биосинтезата на холестерола е ограничена, от циркулиращата кръв се извлича повече холестерол, за да се отговори на физиологичните изисквания. По този начин нивото в кръвта на патофизиологично съмнителните частици на холестерола се намалява.

Поради други механизми на действие, например влияещи върху нивото на фибриноген, статините имат ефект, който е независим от нивото на холестерола и се използва за профилактика на сърдечно-съдови заболявания. Тъй като тези допълнителни свойства изглеждат различно изразени за отделни статини, резултатите от клинични проучвания могат да бъдат пренесени само в други активни вещества от тази група в ограничена степен (1).

Резултатите, показани в големи клинични проучвания, особено за симвастатин (напр. Zocor®) и правастатин (напр. Pravasin®) ясно демонстрират ползите от статините като понижаващи холестерола лекарства. Тези положителни резултати предизвикват интерес към използването на лекарства с нови механизми на действие за постигане на по-нататъшни полезни ефекти - вероятно в комбинация със статини. Новите вещества, разбира се, трябва да се измерват спрямо много добре документираната клинична ефективност на статините.

Химическа класификация

Езетимиб е кръстен на IUPAC: (3R, 4S) -1- (4-флуорофенил) -3 - [(3S) -3- (4-флуорофенил) -3-хидроксипропил] -4- (4-хидроксифенил) -азетидин- 2-на. Молекулната формула е C24H21F2NO3, молекулното тегло е 409.44 (2). Структурно не е сравним с предишните липидопонижаващи агенти.

Показания и употреби

Езетимиб е одобрен за лечение на

първична (хетерозиготна фамилна и нефамилна) хиперхолестеролемия, самостоятелно или в комбинация със статин, придружаваща диета;
хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия в комбинация със статин; пациентите могат да получават и други съпътстващи терапии (като LDL афареза);
хомозиготна ситостеролемия (фитостеролемия).

Пациентът трябва последователно да се придържа към липидо-понижаваща диета, дори по време на терапия с езетимиб (4).

Дозата веднъж дневно от 10 mg се препоръчва както за моно-, така и за комбинирана терапия. Може да се приема независимо от приема на храна. Не е необходимо дозата да се коригира при пациенти в напреднала възраст, деца и юноши на възраст над десет години. Няма налични клинични данни за деца под десет години. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност (оценка на Child-Pugh 5 до 6) или при пациенти с нарушена бъбречна функция. Лечението с езетимиб не се препоръчва при тежка чернодробна недостатъчност над оценка по Child-Pugh 7 (3).

Профил на лекарството Ezetimibe е активният компонент на лекарството Ezetrol® от MSD Essex Pharma, Lindenplatz 1, 85540 Haar. Една таблетка съдържа 10 mg езетимиб. Използват се следните добавки: кръстосана натриева кармелоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза, повидон и натриев додецил сулфат (3).

Ефекти и механизъм на действие

Езетимиб има нов, неизвестен досега механизъм на действие. Той се прикрепя към границата на четката на тънките черва, инхибира транспортера за холестерол в мембраната на лигавичните клетки и по този начин неговата резорбция. Ако транспортът на холестерол от червата до черния дроб е намален, там се съхранява по-малко и холестеролният клирънс от кръвта се увеличава. За разлика от анионообменниците като холестирамин, езетимиб не увеличава екскрецията на жлъчката. Биосинтезата в черния дроб не се инхибира.

Комбинацията от езетимиб, която намалява доставката на холестерол за черния дроб, със статин, който инхибира синтеза в черния дроб, постига синергично понижаване на холестерола.

Езетимиб се абсорбира и метаболизира до глюкуронид, който също (показан при експерименти с животни) инхибира абсорбцията на холестерол. Има ентерохепатална циркулация. Все още не е изяснено дали натрупването на границата на четката на тънките черва се случва локално от чревния лумен или системно след абсорбция и разпределение чрез кръвния поток. Досега проучванията върху различни потенциални цели на езетимиб и неговия глюкуронид са отрицателни (3, 4).

Странични ефекти

Нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания с продължителност от 8 до 14 седмици при общо 3366 пациенти в доза от 10 mg езетимиб самостоятелно или в комбинация със статин, обикновено са леки и преходни. Честотата е сравнима с тази на плацебо групата.

Главоболието, коремната болка и диарията са често срещани (1 до 10 процента от пациентите), наблюдавани при монотерапия. В комбинираната терапия на езетимиб със статин, главоболие, умора, коремна болка, диария, метеоризъм, гадене, миалгия и повишаване на аланин аминотрансфераза (ALT, синонимна глутамат пируват трансаминаза, GPT) и аспартат аминотрансфераза (AST, синонимен глутамат оксалацетат Трансаминаза, GOT). Клинично значимо повишаване на креатинин киназата (над 10 пъти горната граница на нормата) не е по-често при монотерапия или при комбинация със статин, отколкото при плацебо (3).

Ситостеролемия (фитостеролемия) Фитостеролемията е много рядко, наследствено заболяване за съхранение на стерол, което се характеризира, наред с други неща, с нодуларни ксантоми и висока предразположеност към преждевременна коронарна артериосклероза. Ксантомите на кожата и сухожилията са външни признаци на фамилна хиперхолестеролемия, но не се срещат при всички пациенти.

В допълнение към повишени или нормални нива на серумен холестерол, пациентите със ситостеролемия имат значително повишени нива на фитостеролите ситостерол и кампестерол. Тези стерини се натрупват във всички тъкани с изключение на мозъка. Причините се считат за повишено чревно поемане на растителни стерини, нарушена жлъчна екскреция и намален синтез на холестерол. Досега обаче основната причина за това метаболитно разстройство е неизвестна.

В допълнение към диетичните ограничения върху приема на холестерол и растителен стерол се правят опити да се прекъсне ентерохепаталният цикъл на жлъчните киселини чрез прилагане на свързващи жлъчни смоли като холестирамин. Възможни са и оперативни интервенции. Приложението на ситостанол, не абсорбиращ се наситен растителен стерол, също изглежда успешно (8).

Противопоказания

Терапията с езетимиб и статин е противопоказана по време на бременност и кърмене. Налични са недостатъчни данни за самостоятелно приложение на езетимиб, така че да не може да се препоръча.

Трансаминазите трябва да бъдат проверени в началото на лечението и в следващия курс, особено при комбинирана терапия. Умерената или тежка чернодробна недостатъчност (оценка по Child-Pugh над 7) е противопоказание. Количеството лактоза, съдържащо се в крайния продукт, вероятно е твърде ниско, за да предизвика специфични признаци на непоносимост към лактоза (3).

Взаимодействия

Езетимиб не индуцира изоензими на цитохром Р-450. Едновременната употреба на антиациди намалява скоростта на абсорбция, но не влияе върху бионаличността на липидопонижаващия агент. Това взаимодействие не е клинично значимо.

Колестирамин намалява AUC на езетимиб с 55 процента. Едновременното приложение на фенофибрат или гемфиброзил повишава концентрацията му 1,5 до 1,7 пъти. Това обаче няма клинично значение.

Ефикасността и поносимостта на езетимиб в комбинация с фибрати не са изследвани. Тъй като предклиничните проучвания показват риск от холелитиаза (жлъчнокаменна болест), тази комбинация не се препоръчва. Няма клинично значими взаимодействия с едновременно прилагани статини като аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин (3).

Фармакокинетика

След перорално приложение езетимиб се абсорбира бързо и се глюкуронира в 4-хидроксифенилната група. Активната съставка и метаболитът инхибират абсорбцията на холестерол.

Средната пикова плазмена концентрация (Cmax) се достига след 1 до 2 часа за глюкуронид и след 4 до 12 часа за езетимиб. Абсолютната бионаличност не може да бъде определена, тъй като веществото е практически неразтворимо във водни разтвори, подходящи за инжектиране.

Едновременният прием на храна (ястия с високо съдържание на мазнини или без мазнини) не влияе върху пероралната бионаличност. Следователно пациентът може да приема таблетките независимо от храната.

Свързването с плазмените протеини при хората е 99,7% за езетимиб и 88 до 92% за глюкуронид. Езетимиб се метаболизира главно в тънките черва и черния дроб чрез глюкуронидна конюгация (реакция фаза II) и след това се екскретира в жлъчката. Активната съставка е само леко окислително преобразувана (фаза I реакция). Делът на езетимиб в плазмата е 10 до 20 процента, а на глюкуронид 80 до 90 процента от общата концентрация.

Кривите на плазмена концентрация-време на глюкуронизираната и неглюкуронизираната форма дават множество пикове в кинетичните изследвания, което предполага ентерохепатална циркулация. Това забавя елиминирането от плазмата.

Полуживотът на езетимиб и неговия глюкуронид е около 22 часа. Анализите с радиомаркиране показват, че 78% от приложената доза се екскретира с фекалиите и 11% с урината.

Абсорбцията и метаболизмът при децата са подобни на тези при възрастните. Плазмените концентрации на общия тезетимиб (езетимиб и неговият глюкуронид) са приблизително два пъти по-високи при пациенти в напреднала възраст (65 години и повече), отколкото при по-млади пациенти (на възраст 18 до 45 години). Въпреки това, понижаването на нивото на LDL холестерол и рисковия профил са сравними и в двете възрастови групи, така че не е необходимо коригиране на дозата за възрастните хора.

При пациенти с леко чернодробно увреждане (резултат по Child-Pugh 5 или 6) AUC за общия тезетимиб е приблизително 1,7 пъти по-висок от този на здравите доброволци. При тежко бъбречно увреждане (среден креатининов клирънс по-малък от 30 ml/min), средната AUC за общия езетимиб се увеличава приблизително 1,5 пъти след еднократна доза от 10 mg активно вещество. Общите плазмени концентрации на зетимиб са малко по-високи при жените, отколкото при мъжете. Тъй като обаче тези разлики не са клинично значими, не е необходимо коригиране на дозата в зависимост от пола (3 - 5).

Клинично изпитване

В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 892 пациенти езетимиб е бил използван при първична хиперхолестеролемия (6). След фаза на диета, пациенти със стойности на LDL между 130 и 250 mg/dl и стойности на триглицериди под 350 mg/dl получават или 10 mg езетимиб или плацебо перорално всяка сутрин в продължение на дванадесет седмици. Основният целеви параметър е понижаването на нивото на LDL холестерол.

Езетимиб успява да намали LDL значително със средно 16,9% в сравнение с увеличение в плацебо групата с 0,4% (p обобщение на стойността Като първият инхибитор на абсорбцията на холестерол, езетимиб е иновативно лекарство с нов механизъм на действие, но подробностите за него все още не са изяснени.

Както като монотерапия, така и в комбинация със статини, той понижава LDL и общия холестерол и увеличава HDL. Това е показано в клинични проучвания. Не е известно дали това също може да намали сърдечно-съдовата заболеваемост и риска от смъртност, както е доказано за някои статини. В предишни проучвания понижаването на LDL и преди всичко увеличаването на HDL намалява сърдечно-съдовия риск. Публикуваното в момента проучване на HPS (9) обаче повдига въпроса дали нивото на холестерола като параметър на риска трябва да бъде преоценено.

Езетимиб се понася добре в клинични проучвания. Честотата на нежеланите реакции е на ниво плацебо. Дългосрочни проучвания обаче не са налични. Следователно ползата все още не може да бъде окончателно оценена. Тъй като високата терапевтична полза от някои статини, особено симвастатин и правастатин, е доказана за профилактика на сърдечно-съдови заболявания, възможната бъдеща стойност на езетимиб ще се състои в комбинация със статини, а не в монотерапия.

Езетимиб може да предложи специална възможност за лечение на редки нарушения на липидния метаболизъм.

Н. Н., CSE инхибитори в профилактиката на миокарден инфаркт. Arzneitelegramm 7 (1998) 66-67.
Списък на фармацевтичните вещества. ABDATA, Eschborn 2002.
Специализирана информация Ezetrol®. MSD Essex Pharma, към 10/2002.
Лично съобщение от MSD от 18 декември 2002 г.
Patrick, J. E., et al., Разположение на инхибитора на селективната абсорбция на холестерол езетимиб при здрави мъже. Лекарствен метаб. Диспозиции. 30 (2002) 430-437.
Dujovne, C. A., et al, Ефикасност и безопасност на мощен нов селективен инхибитор на абсорбцията на холестерол езетимиб при пациенти с първична хиперхолестеролемия. В. J. Cardiol. 90 (2002) 1092-1097.
Gagne, C., et al., Ефикасност и безопасност на езетимиб, добавен към продължаващата терапия със статини за лечение на пациенти с първична хиперхолестеролемия. В. J. Cardiol. 90 (2002) 1084-1091.
Лит-Йохан, Д., фон Бергман, К., Фитостеролемия: диагностика, характеризиране и терапевтични подходи. Ан. Med. 29 (1997) 81-184.
Сътрудническа група за проучване за защита на сърцето. MRC/BHF Проучване за сърдечна защита за понижаване на холестерола със симвастатин при 20 536 високорискови индивида: рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Lancet 360 (2002) 7-22.

Адрес на автора:
Център за лекарствена информация и фармацевтична практика (ZAPP) на ABDA
Ягерщрасе 49/50
10117 Берлин