Ендометриоза, терапевтични възможности

Ендометриозата е едно от най-често срещаните доброкачествени пролиферативни гинекологични състояния при жени с детероден потенциал. Биологията на това заболяване не е напълно изяснена и въпреки високото му разпространение (5-10%) не е напълно изяснена. Няма пряка връзка между стадия на заболяването (степента на степен на лезиите) и симптомите. Определената диагноза на ендометриозата се поставя чрез проучвателна лапароскопия и биопсия на подозрителни лезии.

Терапевтичните възможности включват хормонална терапия (орални естропрогестативни комбинации, гестагени, инхибитори на ароматазата, агонисти на гонадотропин-освобождаващ хормон - GnRH, даназол) или хирургична терапия. Дългосрочните терапевтични стратегии трябва да бъдат адаптирани към нуждите на всяка жена. Фармакологичната терапия има ролята да инхибира растежа на ендометриалните импланти, докато хирургичната терапия има ролята на тяхното отстраняване.

Ендометриоза, прогресивно гинекологично състояние

Ендометриозата е прогресивно гинекологично състояние, свързано с тазова болка с различна интензивност и безплодие. Често се среща в женската популация в детеродна възраст, с разпространение 5-10%. Появата на това състояние предполага генетично предразположение (фамилната анамнеза увеличава 3-10 пъти риска от заболяване). Жените с аномалии в репродуктивния тракт и последващо препятствие на менструацията, нулипарност, субфертилитет, преминаване на дълго време след раждането, са фактори, свързани с повишен риск от ендометриоза. Многоплодни раждания, продължителни или нередовни периоди намаляват риска от развитие на това състояние.

Етиология на ендометриозата

Етиологията на ендометриозата е сложна и към днешна дата няма консенсус по това. Неспособността на имунната система да унищожи ектопичната тъкан, необичайната диференциация на ендометриума, заедно с повишен синтез на естроген и простагландини и появата на феномена на резистентност към прогестерон, изглежда са механизмите в основата на появата на ендометриоза. Растежът на ендометриалните клетки и продължителното преживяване и свързаното с тях възпаление са отговорни за безплодието и болката, симптоми, които са обект на терапия с ендометриоза.

Болкотерапия

Болката, свързана с ендометриозата, може да бъде под различни форми: дисменорея, диспареуния, дизурия, дискинезия, болки в гърба или корема, хронична тазова болка (нециклична тазова и коремна болка с продължителност поне 6 месеца). Атипичните симптоми, предполагащи повишена тежест, включват циклична болка в стъпалото, ишиас, циклично ректално кървене или хематурия (инвазия на пикочния мехур или ректума) и циклична диспнея, свързана с катамениален (менструален) пневмоторакс [3,4].

Често обаче ендометриозата може да бъде асимптоматична. Определената диагноза на това състояние може да бъде установена само чрез проучвателна лапароскопия. Тазовата болка, различна от първична дисменорея, трябва да се счита за ендометриоза, докато се докаже противното [3,4].

Перорални естропрогестативни комбинации (COEPA)

Те са били използвани като терапия от първа линия за лечение на тазова болка, свързана с ендометриоза. Цикличното перорално приложение на COEP в ниски дози значително намалява дисменореята, но не облекчава неменструалната болка в таза. Има доказателства в подкрепа на идеята, че непрекъснатото приложение, без 7-дневна почивка, може да бъде по-ефективно за намаляване на болката. Една от причините, поради които тези терапевтични средства не винаги са ефективни в борбата с болката, е състоянието на естрогенните и прогестероновите рецептори в ектопичните области на ендометриалната тъкан.

Естрогенът инхибира овулацията

PRA и PRB изоформите на прогестероновите рецептори могат да бъдат намалени или да липсват при лезии на ендометриума, което води до липса на прогестагенно действие, докато естрогенът инхибира овулацията. Изглежда, че в случай на продължителна употреба естрогенният компонент благоприятства удължаването на ендометриалните лезии [5]. В допълнение, употребата им е свързана с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти, венозна тромбоза, исхемични инсулти, рак на гърдата, очни усложнения [6].

Перорална терапия с прогестаген

Като се имат предвид нежеланите реакции, споменати по-горе при употребата на естроген-прогестинови комбинации, се опитва използването на прогестагени изключително за лечение на болка при ендометриоза (маса 1).

Активно вещество	Метод на администриране
Норетиндрон ацетат	5-20 mg/ден, прилагани без почивка (САЩ)
диеногест	2 mg/ден без почивка
дидрогестерон	10 mg х 2-3/ден от ден 5 до ден 25 от менструалния или непрекъснатия цикъл
линестренол	5 mg/ден, 6 месеца

Таблица 1. Гестагени, използвани при терапия с ендометриоза

Тези терапевтични средства облекчават дисменорея, диспареуния и хронична тазова болка с подобна ефективност като агонистите на GnRH. Нежеланите реакции включват нарушения на липидния и въглехидратния метаболизъм, нарушения на коагулацията, депресия, промени в настроението, повишаване на теглото и маточно кървене, реакции, които могат да доведат до намалено спазване на продължителното лечение [7,8].

Терапия с медроксипрогестерон ацетат

Използван в световен мащаб като контрацептив, той показва подобна ефективност като леупролид ацетат за облекчаване на болката, свързана с ендометриоза. Приложен подкожно, той изглежда ефективен при ¾ сред пациентите и има оптимално съотношение полза/цена. Възможно е обаче удължаване на рецидива на овулация, така че не се препоръчва да се използва при жени, които искат бременност в близко бъдеще. Освен това кървенето при прекъсване може да бъде продължително и обилно. Следователно идеалната индикация за прогестерон е остатъчната ендометриоза след хистеректомия, като в този случай кървенето и зачеването не са проблем. Като нежелана реакция често се наблюдава намаляване на костната маса [9].

Вътрематочни системи за освобождаване на прогестаген

Левоноргестрел, мощен прогестин, получен от 19-нортестостерон, има силни антиестрогенни ефекти върху ендометриума. Вътрематочните системи (SIU) отделят 20 mg/ден левоноргестрел (LNG) локално в таза, причинявайки атрофия на ендометриума и аменорея при до 60% от пациентите, без да инхибират овулацията. Повече от половината от пациентите с хронична тазова болка и лека до умерена ендометриоза съобщават за значително намаляване/изчезване на болката след 6-месечно лечение.

Предимствата на SIU включват факта, че предлага непрекъсната терапия в продължение на 5 години, без да е необходима подмяна. Всяка нежелана реакция, следваща системата, може да бъде разрешена чрез премахване на SIU. Нивата на прогестерон са високи в таза, без да се увеличава плазмената концентрация на левоноргестрел, което намалява риска от системни странични ефекти. Рисковете включват перфорация на шийката на матката, скорост на изхвърляне от около 5% и риск от инфекция на таза от 1,5%.

Овулацията не се инхибира, така че може да увеличи риска от ендометриоза на яйчниците. Дългосрочните ефекти на LNG-SIU върху минералната плътност на костите са неизвестни. LNG-SIU може да бъде ефективна терапия за ректовагинална ендометриоза, намаляваща дисменорея, неменструална болка в таза, диспареуния, дискинезия. Ултрасонографията показва леко намаляване на фибронодуларните ректовагинални плаки [9,10].

даназол

Това беше избраното медицинско лечение преди 20 години. Това е андроген с ниска сила, който може да потисне секрецията на гонадотропин и да предизвика аменорея. Въпреки че е ефективен в повечето случаи, той е свързан с появата на андрогенни странични ефекти като наддаване на тегло, акне, хирзутизъм, атрофия на млечните жлези и рядко вирилизация [11]. Следователно много пациенти не понасят продължително лечение. В допълнение, даназолът има неблагоприятен ефект върху липемията и малко проучване установява повишен риск от рак на яйчниците при пациенти с ендометриоза, лекувани с даназол [11]. Поради тези ефекти се препоръчват ниски дози или интравагинално приложение на даназол.

GnRH агонисти

За жени, които не реагират на COEP, прогестагени или в случай на рецидив на симптомите след първоначално подобрение, се препоръчва да се използват агонисти на GnRH (бусерелин, гозерелин, леупролид ацетат, наферелин, трипторелин памоат, трипторелин декапептил, хормапептон) като алтернативна терапия. Използването на GnRH агонист като монотерапия причинява странични ефекти като приливи, безсъние, загуба на либидо, намалена костна минерална плътност, понякога необратима. Поради това се препоръчва режим, съдържащ 1 mg 17бета естрадиол или негов еквивалент. В две скорошни проучвания е доказано, че комбинацията от комбинация от естропрогестини (естроген в най-ниската доза) поддържа BMD и липсата на хипоестрогенни симптоми, заедно с намаляване на болката в продължение на 5-10 години. COEP причинява аменорея при повечето пациенти [13,14].

Инхибитори на ароматазата

При ендометриалните лезии ензимът на ароматазата е свръхекспресиран, така че клетките да могат да синтезират собствения си естроген, дори при липса на стимулация с гонадотропин [15]. Две пилотни проучвания оценяват ефективността на 6-месечното комбиниране на инхибитор на ароматазата (анастрозол) с висока доза норетинедрон или орален контрацептив. Последните са добавени за предотвратяване на овариална стимулация и образуване на кисти поради повишена секреция на гонадотропин. И двете проучвания показват значително намаляване на тазовата болка при жени с ендометриоза, които не са се повлияли от лечение от първа линия. Костната минерална плътност е стабилна през 6-те месеца на проучванията [16,17].

Управлението на болка, свързана с ендометриоза, може да изисква поне един курс на терапия, за да се подобри този симптом. Например, терапията с агонисти на GnRH, инициирана в лутеалната фаза или по време на менструация, няма да предотврати дисменорея, а напротив, дори може да я подчертае в първата фаза. В този случай се препоръчва аналгезия с нестероидни противовъзпалителни лекарства или дори опиоиди за повишаване на комфорта на пациента. При ендометриоза възможностите за лечение трябва да се прилагат най-малко 3 месеца, с оценка на ефикасността в края на този период.

Управление на безплодието при ендометриоза

Разпространението на ендометриозата при безплодни жени варира между 25-50%, в сравнение с 5% при фертилни жени. Механизмите на свързаното с ендометриоза безплодие не са напълно изяснени [18]. Промяната на анатомията на таза поради сраствания, с механично запушване на фалопиевите тръби или предотвратяване освобождаването на яйцеклетки от яйчника може да бъде обяснение в напреднали случаи на заболяването, но не и в леки случаи. Проспективно проучване показва процент на плодовитост при жени без ендометриоза от 0,12 в сравнение с 0,036 при жени с ранен стадий на ендометриоза. Лезиите на ендометриума играят второстепенна роля за намаляване на плодовитостта [18]. Доказано е, че асистираната репродукция е ефективна за повишаване на плодовитостта при пациенти с ендометриоза - вътрематочна инсеминация, свързана с контролирана стимулация на яйчниците и ин витро оплождане (IVF) (след 3 неуспешни цикъла на вътрематочна инсеминация).

Потискане на хормона

Потискането на хормона може да се използва като предварително лечение при безплодни пациенти с ендометриоза, които се подлагат на IVF. Редица клинични проучвания показват, че при жени с напреднала ендометриоза, които искат да използват IVF, дългосрочното предварително лечение между 3-6 месеца с GnRH агонисти увеличава степента на успех на процедурата за оплождане и подобрява процента на живородени деца.

При тежки форми на ендометриоза асистираната репродукция [19] често е неефективна. В тези случаи положителен ефект върху фертилитета има хирургичната терапия (въпреки че процентът на успех остава нисък, 1,5-2%). Хирургичната терапия кара дълготрайната болка да изчезне при до 50% от пациентите с ендометриоза.

Хирургична терапия за ендометриоза [9] се препоръчва при следните категории пациенти:

Пациенти с тазова болка, които -

Не отговаряйте, отказвайте или имайте противопоказания за медикаментозна терапия;
Представя остри спомагателни събития;
Напреднал стадий с тежка инвазивна ендометриоза на червата, пикочния мехур и др.

Пациенти с потвърдена или подозирана диагноза на яйчникова ендометриоза.

заключения

Непрекъснато прилаганите естропрогестативни контрацептиви са средства от първа линия в терапията на ендометриоза. Препоръчва се използването на естропрогестини с най-ниската доза естроген, за да се постигне потискане на лезиите и намален риск от тромботични събития. Прогестагените трябва да се използват при пациенти, които не реагират или проявяват непоносимост към естропрогестините, както и при пациенти с диспареуния и/или дълбоки лезии. Те не увеличават значително риска от тромбоза и могат да се използват, когато естрогенният компонент е противопоказан. Както естропрогестативните комбинации, така и прогестагените намаляват степента на следоперативно повторение на ендометриозата, както и риска от рак на яйчниците, свързан с ендометриоза.

Агонистите на GnRH, които се комбинират с хормонална терапия или вътрематочни системи с левоноргестрел, са терапевтична алтернатива и могат да се използват дълго време (над 6 месеца). Те намаляват всички видове болки, свързани с ендометриозата и имат предимството, че се понасят добре от пациентите. Намалената плодовитост остава основен проблем на ендометриозата. При леки/умерени форми на заболяването могат да се използват успешно техники за асистирана репродукция за постигане на бременност, докато при тежки форми на заболяването се изисква хирургична терапия.