Ендокринология и метаболизъм текуща ситуация и въпроси за решаване; да излезе
Ив Льо Бук,
Университетски професор и директор на екипа на университета Inserm-Sorbonne „Система IGF: Фетален и постнатален растеж“ Изследователски център „Сейнт Антоан Париж“, с участието на професори Ксавие Бертаня, Кристиан Бойтар, Филип Бушар, Ерик Брукерт и Пиер Жуан.
Въведение
Тъй като ендокринологията по същество засяга няколко органа и тъй като хормоните и метаболизмът имат повсеместни действия върху целия организъм, техните аномалии генерират изключително многобройни и разнообразни хормонални и метаболитни патологии.
Определени патологии са сравнително чести (затлъстяване, диабет, изоставане в растежа, но също и патологии на щитовидната жлеза и репродуктивната система) и по този начин представляват проблем за общественото здраве.
Други по-редки (тумори на хипофизата, надбъбречната жлеза, ендокринната система) обаче са също много тежки по отношение на диагностичната, терапевтичната и финансовата подкрепа.
Необходимо е също така да се включат редки/осиротели заболявания (много от които са свързани с метаболизма и ендокринологията), които, въпреки че всеки засяга само малък брой пациенти, са изключително многобройни.
По този начин всички пациенти, засегнати от всички тези патологии, представляват голяма популация, за която ще е необходимо да се подобри разбирането на патофизиологичните механизми, техните диагнози, тяхното лечение и прогнозата за тяхната ефикасност.
И накрая, ще бъде необходимо да се движим все повече към персонализирана медицина.
В бъдеще изследванията трябва да се основават на разработването на нови техники за образна диагностика, но също така и на надеждна автоматизация на хормоналните анализи, на развитието на високопроизводителни техники ("омики"), на популяризирането на биоинформатични анализи, прилагани по-специално към генетичните и епигенетични анализи, след това микрочипове, посветени на една или друга ендокринна или метаболитна патология, или дори разработването на диагностика при течна биопсия.
Хипофиза/щитовидна жлеза/паращитовидна жлеза/надбъбречна жлеза/панкреас (с изключение на диабет)
"Нуклеиновата" медицина и образната диагностика са двата основни фактора в последния напредък в разбирането и лечението на ендокринните патологии, особено в областта на хипофизната жлеза, щитовидната жлеза, паращитовидните жлези, надбъбречната жлеза и ендокринната панкреаса (с изключение на диабет) тук).
-
Много - повечето - ендокринни дисфункции са намерили своето молекулярно обяснение.
А - Ендокринни тумори и синдроми на хиперсекреция
Тумори на хипофизната жлеза
Отвъд класическите фамилни форми на МЪЖЕ тип 1 и мутациите в гена AIP, три скорошни открития:
> Генът XLAG, отговорен за редки семейни форми на акромегало-гигантизъм.
> USP и Cables гени, мутациите на които участват в повече от една трета от случаите на болестта на Кушинг за първия и редки случаи за втория.
> Участие на хипофизата при новия тип 4 МЪЖЕ.
Тумори на щитовидната жлеза
> Молекулярната дисекция на диференцирани тумори, като тази на анапластичните ракови заболявания, също е до голяма степен завършена, демонстрирайки ролята на BRAF и пътя на MAPkinase и на p53.
> Специфичният случай на CMT (медуларен рак на щитовидната жлеза), фамилен и спорадичен, потвърждава участието на Ret и MAP киназния път.
Паратиреоидни тумори
Семейните форми са се умножили (MEN 1, MEN 2, Familiale hypocalciurique с калциев сензорен ген, HRPT2)
Надбъбречни тумори
> Семейната генетика сега описва около петнадесет гена, отговорни за семейните форми на феохромоцитоми/параганглиоми (MEN2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, vHL, NF1, Carney-Stratakis, FH, MAX, TMEM127, ...); включващи два основни сигнални пътя (MAP кинази и HIF).
> Conn аденомите, почти винаги спорадични, са предимно вторични по отношение на придобити мутации на различни гени, все още участващи в калциевия път (KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1)
> Синдромът на Кушинг, независимо дали става дума за редки фамилни форми (AIMAH за ACTH независима макронодуларна надбъбречна хиперплазия) или чести придобити кортизолови аденоми подчертават основната роля на цикличния AMP път чрез разкриване на серия от отговорни гени (MC2R, GSalpha, PRKAR1A, PKACAlpha, ARMC5 )
> По отношение на кората на надбъбречната жлеза (рак на кората на надбъбречната жлеза), нейният "генетичен ладшафт" (молекулярен пейзаж) е напълно разкрит и по-специално неговите "двигатели гени".
Ендокринни тумори на панкреаса
Молекулярният подпис на тези тумори започва да се изучава и изглежда показва ролята на мутациите в гена на менин при спорадични увреждания.
Този напредък вече е полезен за:
> Идентифициране на фамилни форми и скрининг на лица в риск, особено за феохромоцитоми/параганглиоми, MEN, хиперпаратиреоидизъм, някои тумори на хипофизата ...
> По-добро разграничаване и прогностична класификация на туморите (надбъбречна кора)
> PGD и особено предимплантационната диагностика на трансмисивни туморни заболявания.
> Разработването на целенасочени терапии, в все още ограничени случаи, добър пример е този на CMT.
В други случаи разликата остава голяма между откритието и клиничното приложение
> Особено неприятно е за злокачествените тумори, пред които терапевтът е почти напълно безпомощен, когато често е перфектно дешифрирал "генетичния пейзаж" на тумора (злокачествен феохромоцитом/параганглиом кортикосадреналома).
> За диференцирани тумори на щитовидната жлеза остава да се докаже, че нова класификация ще осигури повече от настоящите критерии за анапат и може да бъде използвана върху цитологични проби.
И тогава всичко още не е известно
> Молекулярната патофизиология на спорадични аденоми на хипофизната жлеза, паращитовидни жлези, панкреатични ендокринни тумори, остава неизвестна в повечето случаи.
> Ендокринните тумори като цяло не са част от основните институционални и мулти-партньорски програми за генома и молекулярните сигнатури на туморите, които се отнасят предимно за по-чести и/или по-„въздействащи“ патологии (рак на белия дроб, гърдата, дебелото черво). .)
Б - Нетуморни ендокринни патологии, дефицитни
Списъкът с гените, отговорни за първичната надбъбречна недостатъчност, продължава да расте:
> Ензими на стероидогенезата, вродена хипоплазия (DAX1, STAR), нечувствителност към ACTH (MC2R, MRAP), APECED (AIRE), резистентност към глюкокортикоиди (мутации на глюкокортикоидни рецептори), адренолевкодистрофия, тройна A (Allgrove), NNT мутации
Нови гени за щитовидна недостатъчност
> Ензими на синтеза на тиреоиден хормон, Развитие на щитовидната жлеза (TTF1, Borealin), Н. рецептори на щитовидната жлеза (TR-бета), Н. транспортер на щитовидната жлеза (MCT8), TSH рецептор (TSH-R)
Нови гени за хипофизна недостатъчност
> T-Pit, Pit-1, Prop-1, HESX-1, LHX-3, LHX-4, SOX-3GH-R
Нови гени за паращитовидна недостатъчност
> APECED, PTH ген, GCMB ген, синдром на Di George, калциев сензор, псевдо-хипопаратиреоидизъм