EFNS Ръководство за лечение на невромускулни автоимунни заболявания -
Ключови думи: миастения гравис, миастеничен синдром на Итън-Ламбърт, нервно-мускулни заболявания, невромиотония
ГЕНЕРАЛИтХмÞАз ИАз OBIЕ.ctive
Болестите с невромускулно предаване (NMT) с автоимунно естество са доста редки състояния, но с висока степен на увреждане. Миастения гравис (MG) се причинява от автоантитела, насочени срещу ацетилхолиновите рецептори в нервно-мускулната връзка (AChR). Автоимунната атака върху двигателната плоча причинява лошо нервно-мускулно предаване и последваща мускулна слабост. Миастеничният синдром на Eaton-Lambert (LEMS) се причинява от антитела, насочени срещу калциеви канали с напрежение (VGCC), разположени в пресинаптичната мембрана на нервно-мускулната връзка. Тези антитела инхибират освобождаването на ацетилхолин в синаптичната цепнатина, което води до лошо нервно-мускулно предаване и мускулна слабост. Невромиотонията (свръхвъзбудимост на периферните нерви, синдром на Isaacs) се причинява от антитела, насочени срещу захранвани с напрежение калиеви канали (VGKC), което причинява спонтанна и продължителна свръхвъзбудимост и хиперактивност в набраздените мускули, което клинично се превръща в твърди крампи и мускулни крампи.
Разбирането на патофизиологичните механизми на невромускулно и автоимунно предаване увеличи възможността за разработване на нови терапевтични възможности. Ето защо нервно-мускулните заболявания в момента са лечими и имат добра прогноза. Методите за лечение, използвани при други автоимунни заболявания с невромускулна болестоподобна патогенеза, са приложени при последните. Въпреки че терапевтичните стратегии нарастват чрез изясняване на неврофизиологичните патологии, те се основават главно на клиничния опит. В тази статия разгледахме литературата за лечението на автоимунни нервно-мускулни заболявания и насоките в основана на доказателства медицина.
МAТериЕ. ИАз МЕНтODE Стратегия Търсене
Документален филм е направен в MEDLINE 1966-2004 и
ПОСОЛИ 1966-2004 г. съгласно следните термини: 1 - миастения; 2 - миастения гравис; 3 - Итън-Ламбърт; 4 - миастеничен синдром на Итън-Ламбърт; 5 - невромиотония; 6 - синдром на Isaacs. Термини 1-6 бяха комбинирани с термините: 7 - лечение; 8 - медикаменти; 9 - терапия; 10 - контролирано клинично изпитване; 11 - рандомизирано клинично изпитване; 12 - клинично проучване; 13 - многоцентрово проучване; 14-мета-анализ; 15 - кръстосани проучвания; 16 - тимектомия; 17 - имуносупресия.
Включени бяха и статии на английски език, открити в Централния регистър на контролираните проучвания на Cochrane (CENTRAL), свързани с управлението на терапията на нервно-мускулните заболявания. Разгледани са статии, написани на английски език, които могат да бъдат оценени съгласно насоките на EFNS.
Използвана е информация от пациенти или други доброволчески организации и съществуващи насоки за лечение (включително тези от Американската академия по неврология).
Cochrane данни от завършени или текущи проекти за лечение на синдром на Eaton-Lambert, имуносупресивна терапия при миастения гравис, използване на имуноглобулини в MG, плазмафереза в MG, връзка между кортикостероидна терапия и тимектомия в MG.
Методи за постигане консенсус
Четирима членове на авторския комитет подготвиха частите от тази статия и принципите на лечение на ГМ, миастеничен синдром на Итън-Ламберт и невромиотония. Записите бяха класифицирани от I до IV, а препоръките от ниво A до C, съгласно схемата, установена от насоките на EFNS [1]. Когато са налице само доказателства от клас IV, комисията препоръчва съвети като - препоръки за добра медицинска практика - "точки за добри практики". Изявленията бяха прегледани и събрани в един документ, който беше многократно преглеждан до постигане на консенсус.
конфликти на интереси
МВРСТенииA GRAМЕЧТА
Миастения гравис (MG) се характеризира с променлива слабост на скелетната мускулатура с ремисии и обостряния [2]. При 85% от пациентите с MG заболяването се причинява от антитела към ацетилхолиновите рецептори (AchR), разположени върху постсинаптичната мембрана на нервно-мускулната връзка, които влияят на предаването на импулса на това ниво и разрушаването на моторната плака. От 15% от пациентите, които нямат тези AchR антитела, 20-50% имат MuSK антитела, насочени срещу специфична мускулна тирозин киназа [3]. Останалите пациенти най-вероятно имат антитела, насочени срещу неизвестни антигени в нервно-мускулната връзка. MG е в тясна корелация с тимусната патогенеза. 15% от пациентите с MG имат тимусен тумор и често имат антитела, насочени срещу допълнителни набраздени мускулни антигени, като титинови или рианодинови рецептори [5]. Тези антитела са по-чести при пациенти с тимоми и тежък MG и се считат за полезни маркери за тези състояния [6,7]. 60% от пациентите с MG имат хипертрофия на тимуса, особено млади жени, в сравнение с пациенти с началото на заболяването над 50 години, които имат нормален или атрофичен тимус.
В миналото миастенията често е причинявала хронична и тежка инвалидност и сравнително висока смъртност. В момента поради подобряването на терапевтичните стратегии и интензивното лечение прогнозата и продължителността на живота се доближават до нормалните [8].
тrнатаминнето симпомати° С
Инхибиторите на ацетилхолинестеразата (от които пиридостигминът е най-широко използван) инхибират ацетилхолиновия (Ach) лизис в нервно-мускулната връзка, което увеличава наличността на Ach за стимулиране на Ach (AchR) рецепторите и по този начин улеснява предаването на импулса в моторната плоча и по-нататъшно свиване на мускулите. Тези препарати са част от симптоматичното лечение и се използват в началото на заболяването (при пациенти с диагноза ГМ) и при леки, бавно прогресиращи форми, особено.
Тези лекарства обикновено се понасят добре при стандартни дози до 60 mg, разделени на 5 дневни дози. Нежеланите реакции се причиняват от повишаване на концентрацията на Ach в мускариновия и никотиновия синапс. Най-честите мускаринови ефекти са стомашно-чревната хипермоторика (епигастралгия, диария), повишено изпотяване, повишен бронхиален и стомашно-чревен секрет [9,10] и брадикардия. Най-важният никотинов страничен ефект са мускулните фасцикулации и крампи.
Няма рандомизирани плацебо контролирани проучвания на тези лекарства, но доклади от случаи, серии от случаи и клиничен опит показват, че те имат значителен клиничен ефект (доказателства от клас IV).
Комитетът реши, че антихолинестеразите трябва да бъдат лекарствени продукти от първа линия във всички форми на ГМ (клас доказателства IV).
Оптималната доза се определя от баланса между клиничното подобрение и неблагоприятните ефекти и може да варира във времето и свързаните лекарства. Има доклад за допълнителния ефект на интраназално приложен пиридостигмин, въпреки че този препарат не се предлага в търговската мрежа [11] (доказателства от клас III).
Друг симптоматичен агент, ефедрин, който увеличава освобождаването на Ach, има по-слабо действие и повече странични ефекти от пиридостигмин [12] (доказателства от клас III). Пиридостигминът се предпочита пред ефедрина при симптоматично лечение на MG (препоръчително ниво С).
3,4-диаминопиридин освобождава Ach от крайната част на нерва и се използва за лечение на синдром на Eaton-Lambert. В двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, това лекарство е доказано ефективно при пациенти с вродена (наследствена и неимунна) миастения гравис. Пациентите с младежки MG не са отговорили [13] (доказателства от клас III). Продуктът не се препоръчва за пациенти с автоимунен MG, въпреки че може да бъде полезен при някои форми на вродена миастения гравис (препоръка от ниво С).
тrнатаминнето имуномодулаторитаr
MG терапията има за цел да потисне производството на антитела или техните ефекти. Целта на имунотерапията е да предизвика и поддържа ремисия. Пациентите с MG и тимоми или тези с анти-титинови или анти-RyR антитела обикновено имат тежко заболяване [6,14] (доказателства от клас III) и по този начин се нуждаят от по-агресивно лечение (препоръка от ниво С - но е).
Повечето проучвания за лечение на ГМ са недостатъчни. Не е възможно да се знае колко пациенти са имали тимоми и не е възможно да се извлекат от данните от проучването - за рамото на лечение - колко от пациентите са имали тимоми и колко не са. Не е известно колко от тях са имали тимома при неоперирани пациенти.
При проучвания, проведени преди 1980 г., не е известно колко пациенти са имали AchR и колко не, а антитела срещу MuSK са открити съвсем наскоро. Няма контролирани или проспективни имуносупресивни проучвания при деца и юноши. Досегашните данни предполагат, че всеки имунологичен подтип на ГМ има различен клиничен спектър от клинични прояви и свързва различни патологии на тимуса, които трябва да се вземат предвид при определяне на оптималното лечение.
плазмаедrдzна
Антителата могат да бъдат отстранени от серума на пациентите чрез мембранна филтрация или центрофугиране. Началото на клиничното подобрение настъпва през първата седмица и продължава 1-3 месеца. Краткосрочните ползи от плазмаферезата бяха разгледани от Gajdos [15], който заключи: „Няма адекватни рандомизирани проучвания, но много поредици от случаи съобщават за краткосрочни ползи от плазмаферезата при MG, особено при миастеничната криза“. Многобройни доклади подкрепят това твърдение [16-18] (клас IV). Консенсусът на NIH от 1986 г. установява, че „плазмаферезата е полезна при пациенти с MG преди тимектомия и следоперативно“ и че „може да бъде от полза за облекчаване на симптомите по време на периода на започване на имуносупресивна терапия и при миастенична криза“ (клас IV записи). Плазмаферезата се препоръчва в тежки случаи за предизвикване на ремисия и при подготовка за операция (препоръка от ниво B).
Има доклад за многократна употреба на плазмафереза за дълго време в огнеупорен MG. Не са демонстрирани дългосрочни благоприятни ефекти на плазмаферезата в комбинация с имуносупресия в сравнение с имуносупресията при монотерапия [19] (доказателства от клас II). Обобщението на Cochrane заключава, че: „няма адекватни рандомизирани проучвания, за да се определи дали плазмаферезата подобрява дългосрочната прогноза при MG“ [15] (доказателства от клас I). Следователно плазмаферезата не се препоръчва за дългосрочна имуносупресия при MG (препоръчително ниво B).
Приложени имуноглобулини втрнаvЕнос
Интравенозните имуноглобулини имат положителен ефект в няколко проучвания на острата фаза на MG [20] (доказателства от клас IV). Те са били използвани за същите показания като плазмаферезата: бързо прогресиращо заболяване, подготовка на тежки пациенти за тимектомия и адювант за минимизиране на дългосрочните нежелани реакции на имуносупресивната терапия [21]. Неотдавнашно проучване на Cochrane сравнява ефективността на IgIv с плазмафереза, други терапии или плацебо. Заключението беше, че няма значителни разлики между IgIv и плазмафереза при лечението на екзацербации на ГМ. Нерандомизираните проучвания показват, че те имат еднаква ефективност в тези ситуации [22] (доказателства от клас I) (препоръка от ниво А). Две многоцентрови рандомизирани проучвания предполагат, че въпреки че ефикасността е равна, IgIv има по-ниски странични ефекти. Следователно те са за предпочитане [23] (доказателства от клас I). Контролираното проучване на Gajdos използва по-малък плазмен обем за плазмафереза от обичайното за лечение на MG гърчове и заключението е, че клиничното подобрение е настъпило твърде късно, за да може правилно да се определи коя терапия е по-ефективна. Има публикувани резюмета (но не in extenso), в които се споменава, че плазмаферезата би действала по-бързо при миастеничната криза.
При леки до умерени форми на ГМ няма разлика между IgIv и плацебо след 6 седмици. При леки обостряния не са открити разлики между IgIv и метилпреднизолон. Контролираните рандомизирани проучвания не показват значително дългосрочно функционално подобрение чрез многократна употреба на IgIv при умерени или тежки форми на MG [22] (доказателства от клас I).
Клиничният опит обаче предполага, че IgIv може да бъде полезен при пациенти с тежки форми на ГМ, които не реагират на максимални дози стероиди или имуносупресори.
Timectомия
Има няколко хирургични техники за тимектомия: тотална или частична стернотомия, трансцервикална или торакоскопска. Няма рандомизирани контролирани проучвания за тимектомия при MG. Трудно е да се направи сравнение между резултатите от различните хирургични техники. Въпреки това, тимектомията е често срещана при MG както при пациенти с тимома, така и с тимома. Следоперативното клинично подобрение настъпва след месеци или години, което затруднява разграничаването на ефектите на тимектомия от тези на имуносупресията (обикновено се практикува едновременно). В контролирано проучване е получена степен на ремисия от 34% и степен на подобрение от 32% след тимектомия, в сравнение с 8% и 16%, съответно, при пациенти без операция [24] (доказателства от клас III). За да се направи тимектомия, пациентът с ГМ трябва да е в стабилна клинична фаза на заболяването. Периоперативната заболеваемост е много ниска и се състои от проблеми, свързани с белези, бронхопневмония, увреждане на диафрагмен нерв, нестабилност на гръдната кост след транстернални процедури.
Osserman) с тимектомия са били 3,7 пъти по-склонни да постигнат ремисия от тези без тимектомия (p