Ефект от 3,0 mg лираглутид при затлъстяване и умерено или тежко затлъстяване
субекти
абстрактно
Заден план:
Затлъстяването е силно свързано с разпространението на обструктивната сънна апнея (OSA) и е доказано, че загубата на тегло намалява тежестта на състоянието.
Обективен:
За да се види дали 3.0 mg лираглутид намаляват тежестта на OSA в сравнение с плацебо, като се използва основната крайна точка на промяна в индекса на апнея-хипопнея (AHI) на 32 седмици. Ефективността на лираглутид за отслабване също е проучена.
Теми/методи:
В това рандомизирано, двойно-сляпо проучване участниците без диабет със затлъстяване, които са били умерени (AHI 15-29, 9 събития h -1) или тежки (AHI 30 събития h -1), са имали OSA и не са желали/не са в Способни да използват непрекъснато положително дихателни пътища Терапията под налягане беше рандомизирана на 3,0 mg лираглутид (n = 180) или плацебо (n = 179) в продължение на 32 седмици, както като добавка към диетата (500 kcal дневно-1 дефицит), така и към физическа дейност. Основните характеристики са сходни и в двете групи (средна възраст 48, 5 години, мъже 71, 9%, 49, 2 AHI събития h -1, тежка OSA 67, 1%, 117, 6 kg телесно тегло, индекс на телесна маса 39, 1 kg m -2, Преддиабет 63, 2%, HbA 1c 5, 7%).
Резултати:
След 32 седмици средното намаление на AHI е по-голямо при лираглутид, отколкото при плацебо (-12, 2 срещу -6, 1 събития h -1, прогнозна разлика в лечението: -6, 1 събития h -1 (95% доверителен интервал (CI)), −11, 0 до - 1, 2), P = 0, 0150). Лираглутид причинява по-голям среден процент загуба на тегло в сравнение с плацебо (-5,7% срещу -1,6%, прогнозна разлика в лечението: -4,2% (95% CI, -5,2 до -3,1%), Р 1 Заедно с дневната хиперсомноленция се изчислява при приблизително 14% от мъжете и 5% от жените на възраст 30-70 г. 2 OSA се свързва с множество съпътстващи заболявания (включително затлъстяване), намалено качество на живот, повишени катастрофи с моторни превозни средства и повишен риск от сърдечно-съдова смъртност 3, 4, 5, 6 Затлъстяването се счита за най-важния рисков фактор за OSA.7, 8 Освен това връзката между затлъстяването и OSA изглежда двупосочна.5 Приблизително 60-70% от хората с OSA са с наднормено тегло, 9, 10 и приблизително 58% от умерените до тежки случаи на OSA се дължат на затлъстяване
Доказано е, че загубата на тегло намалява тежестта на OSA и подобрява насищането с кислород в кръвта и параметрите на архитектурата на съня, както и качеството на живот, отчетено от себе си. 11, 12, 13, 14, 15 Положителните ефекти от първоначалната загуба на тегло върху тежестта на OSA се запазват в дългосрочен план, въпреки увеличаването на теглото. 13, 16, 17 Настоящите насоки за клинична практика препоръчват загуба на тегло при възрастни със затлъстяване и OSA. 18, 19
45 Назалното непрекъснато положително налягане в дихателните пътища (CPAP) се счита за златен стандарт за умерена до тежка OSA. Въпреки това, спазването често е неоптимално (46–83% от пациентите се провалят) и CPAP не разглежда основната патофизиология (т.е. затлъстяването) при затлъстели лица с OSA. Възможностите за лечение са ограничени за хора със затлъстяване и умерена или тежка OSA, които не могат или не желаят да използват CPAP.
Liraglutide, аналог на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) с 97% хомология с човешкия GLP-1, е одобрен за лечение на диабет тип 2 в дози веднъж дневно до 1,8 mg . 21 Лираглутид наскоро получи разрешение за пускане на пазара за управление на теглото в доза от 3,0 mg. 22, 23, 24 Механизмът за отслабване на лираглутид при хората се основава на намаляване на апетита, последвано от намаляване на енергийния прием, а не увеличаване на енергийните разходи. 25-ти
Целта на това 32-седмично рандомизирано контролирано проучване беше да се изследва дали 3,0 mg лираглутид намалява тежестта на OSA в сравнение с плацебо (както като добавка към диета с намалено съдържание на калории, така и до повишена физическа активност) при лица със затлъстяване и Умереното или умерено заболяване би намалило тежката OSA, която CPAP терапията не желаеше или не можеше да използва. Въпреки че и двете интервенции са оценени във връзка с промените в начина на живот, те са наричани по-долу "лираглутид" и "плацебо". Ефективността на лираглутид за загуба на тегло и връзката между загубата на тегло, крайните точки на сънна апнея и качеството на живот, свързано със съня/здравето.
Материали и методи
Преглед на изследването
Това 32-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване е проведено между юни 2012 г. и юни 2013 г. на 40 места в САЩ и Канада (Фигура 1). Изследването е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки 26 и Насоките за добра клинична практика. 27 местни институционални съвети за преглед одобриха протокола и всички промени. Всички участници дадоха писмена декларация за съгласие.
Експериментална настройка. EOT, край на лечението; FU, последващи действия.
Присъстващи
Пълният списък на критериите за включване/изключване може да се намери в допълнителна таблица E1. Допустими за участие са мъже и жени на възраст от 18 до 64 години със стабилно телесно тегло (2-ро. Допустимите лица са имали събития с умерена (Apnea-Hypopnea Index (AHI) 15, 0-29, 9 събития h -1) или тежка ( AHI .0 30,0 събития h -1), диагностицирани с OSA и неспособни или не желаещи да използват CPAP терапия, лица с централна сънна апнея и/или диабет тип 2 или 1 бяха изключени от записване.
намеса
Целеви параметри
Оценките на полисомнография (PSG) (включително AHI, параметрите на насищане на кръвта с кислород, параметрите на сънната архитектура и нощния сърдечен ритъм) се извършват по време на нощни клиники през седмици -1 (скрининг), 12 и 32, а данните са получени централно от Clinilabs (Ню Йорк Ню Йорк, САЩ). Параметрите на телесното тегло и жизнените параметри се оценяват при всяко посещение в седмици от 0 до 32. След рандомизиране, гликемичните параметри, липидите на гладно, сърдечно-съдовите биомаркери и качеството на живот бяха оценени през седмици 0, 12 и 32. Плазмената глюкоза на гладно се оценява също на 4, 8, 20 и 28 седмица.
Оценките за безопасност включват нежелани събития, стандартни лабораторни тестове, физически прегледи, електрокардиограми и психично здраве (въпросник за здравето на пациентите-9 и скала за оценка на тежестта на самоубийствата в Колумбия). Особено внимание беше обърнато на някои видове странични ефекти, включително тези, свързани със затлъстяването и/или загубата на тегло или страничните ефекти, свързани с класа на агонистите на GLP-1 рецептора (допълнителна таблица E2).
Статистически анализ
Размерът на пробата се изчислява с помощта на двустранен t-тест с ниво на значимост 5%. Размерът на извадката от 308 се изчислява, че осигурява мощност 85% за улавяне на разликата в лечението от 6 събития h -1 за първичната крайна точка, като се приеме SD от 17 събития h -1 (въз основа на предишни публикации). Изчисляването на размера на извадката също се основава на предположението, че 5% от участниците ще извадят първичната крайна точка, преди да завършат проучването, без данни за първичния анализ (вж. Следващия параграф). Всъщност 7% от участниците са се оттеглили от проучването, без да предоставят данни след изходното ниво за първичната крайна точка (допълнителни методи и допълнителна таблица E3).
Проучванията за ефикасност са извършени върху данните от пълния набор от анализи, в които са участвали всички рандомизирани участници. Комплектът за анализ на безопасността включва всички рандомизирани участници, които са били изложени на доза (и) от изследваното лекарство. Методът за окончателно импутиране на лекция за наблюдение е предварително определен за първичен и вторичен анализ. Подробно описание на подхода за импутиране, използван за първичната крайна точка, може да се намери в допълнителните методи. Представените резултати се основават на последното наблюдение на пренасянето на кредита, освен ако не е посочено друго. Устойчивостта на първичния анализ беше изследвана чрез множество анализи на чувствителност с други методи за обработка на липсващи данни (допълнителна таблица E3).
Непрекъснатите крайни точки бяха анализирани с помощта на предварително дефиниран анализ на ковариационния модел с лечение, пол и държава като фиксирани ефекти и изходен ИТМ, възраст и изходна стойност като ковариати. Нулевата хипотеза е отхвърлена на ниво 5%, ако двустранният 95% интервал на доверие (CI) изключва разликата в лечението от 0. Предварително дефинирани анализи на категорични крайни точки бяха извършени, използвайки логистична регресия със същите фиксирани ефекти и ковариации като анализа на ковариацията. Проучвателни анализи на влиянието на загуба на тегло върху избрани крайни точки бяха проведени post hoc. Post-hoc анализът на ковариационните модели включва също ковариат на промяната в теглото (% или kg) и изследва неговите взаимодействия с други ефекти (напр. Изходна категория на тежестта на OSA). Не бяха направени корекции за множество тестове за вторичните анализи и резултатите трябва да бъдат оценени съответно.
Освен ако не е отбелязано друго, средните промени от изходното ниво се отчитат като наблюдавани средни стойности ± sd (или se) в основния ръкопис. Моделното средно отклонение от изходното ниво е показано в допълнителна таблица E4. Данните за безопасност са обобщени описателно. Статистическите анализи бяха извършени със софтуер SAS версия 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Резултати
Пробно население
От 359 рандомизирани участници, 276 (лираглутид: 134 (74%), плацебо: 142 (79%)) са завършили проучването (Фигура 2). По-висок дял от участниците се преместиха поради AE в лираглутида, отколкото в групата на плацебо (12% срещу 3%); Стомашно-чревните нежелани реакции най-често водят до оттегляне от съда в групата на лираглутидите. Повече участници в групата на плацебо, отколкото в групата с лираглутид (11% срещу 7%).
Процедура за изпитване. Участниците не могат да бъдат разглеждани за записване в пробния период като повече от един критерий за включване/изключване. * Участниците не са получили изследвано лекарство и са се оттеглили от проучването. ** Неспазването на протокола за тестване включва, наред с други неща, неправилно боравене с тествания продукт, неспазване на плана за посещение и препоръки за хранене, както и непълване на въпросници във връзка с тестове.
Базовите характеристики на рандомизираните участници са сходни между двете лечебни групи (Таблица 1). 28, 33 В съответствие с по-високото разпространение на OSA при мъжете> 70% от участниците в проучването са мъже. По-голямата част от участниците са имали тежка OSA (
67%). Средният изходен AHI от приблизително 49 събития h -1 показва високата тежест на заболяването. Приблизително половината от участниците с умерена OSA са жени, докато участниците с тежка OSA са предимно мъже (
80%). Като цяло участниците с тежка OSA са по-тежки и имат повече съпътстващи заболявания от тези с умерена OSA.
Крайни точки на полисомнографията
Промени в PSG, качеството на живот и кардиометаболитните крайни точки след 32 седмично лечение. ( а ) Промени в PSG и качеството на живот. ( б ) Промени в кардиометаболитните крайни точки. Горските парцели показват приблизителни различия в третирането (ETD)/коефициенти на вероятност и 95% CI. Данните са от пълния набор за анализ (последно предадено наблюдение (LOCF)). Базовите данни са средни стойности ± SD за параметрите, получени от PSG; участниците без рейтинги на PSG след изходното ниво са изключени от анализите. Поради съображения за качество на живот и кардиометаболитни параметри, участниците без измервания бяха изключени от анализите след началото на проучването. Освен това участниците без измервания на изходното ниво бяха изключени от промяната, анализирана от изходното ниво. Подобрението/влошаването се отнасят до промените спрямо изходното ниво с 3,0 mg лираглутид в сравнение с тези с плацебо. DBP, диастолично кръвно налягане; ESS, скала за сънливост на Epworth; FPG, плазмена глюкоза на гладно; I, възстановяване; ODI, индекс на кислородна десатурация; SpO 2, насищане с кислород; WASO, време за събуждане след началото на съня.
Телесно тегло и свързани крайни точки
Средното телесно тегло непрекъснато намалява в групата с лираглутид 3.0 mg през 32 седмици (Фигура 3b). В групата на плацебо средната крива на загуба на тегло се е появила на плато около 12-та седмица. На 32 седмица средната загуба на тегло с лираглутид е значително по-висока, отколкото при плацебо (-5, 7 ± 0,4% спрямо -1, 6 ± 0,3%, прогнозна разлика в лечението: -4,2%, (95% Cl, - 5, 2 до -3, 1%), P -1 за AHI изходни кохорти -1 (P -1, прогнозна разлика в лечението 2, 1 удара мин -1 (95% CI, 0, 3-4, 0), P = 0, 0256) По време на 8-часовата оценка на PSG се наблюдава нормален физиологичен спад на нощния сърдечен ритъм и в двете лечебни групи, но в по-малка степен при лираглутид (допълнителна фигура Е3), в сравнение с предишни резултати с дози лираглутид до 1,8 mg при диабет, не са установени нови проблеми с безопасността при лираглутид 3,0 mg при клинична лабораторна оценка, физикални прегледи и оценка на електрокардиограми. Не са открити при оценки на психичното здраве с въпросника за здравето на пациентите-9 и скалата за тежест на самоубийството в Колумбия забележими разлики между Отбелязани са лираглутид и плацебо.
дискусия
49 събития h -1), статистическото/клиничното значение на намаляването на AHI с лираглутид може да бъде по-очевидно при пациенти с по-лека форма на заболяването (т.е. лека до умерена). Това е предмет за допълнително изучаване.
Профилът на безопасност на 3,0 mg лираглутид в това проучване е в съответствие с наблюдавания по-рано профил на безопасност на 1,8 mg лираглутид при диабет и 3,0 mg лираглутид в другите проучвания в програмата за управление на теглото. 21, 37, 46 Не са установени нови проблеми със сигурността. Както обикновено се наблюдава при GLP-1 рецепторните агонисти, 47, 48 преходни стомашно-чревни странични ефекти (главно гадене) са по-чести при лираглутид 3,0 mg, но като цяло отшумяват след първите 8 седмици от лечението.
Една от силните страни на изследването е размерът на извадката от около 360 участници. В допълнение, внимателното записване на данни от PSG на определени места за спане и централното четене на всички резултати от PSG увеличиха надеждността на данните. Изследването е ограничено от продължителността му от 32 седмици, което изключва постигане на максимална загуба на тегло и наблюдение на продължителността на ефектите върху свързаните с OSA параметри и телесното тегло. Въпреки че властта беше запазена, приблизително 23% от участниците в двете групи се оттеглиха преди приключването на процеса. Този процент на износване е разумен предвид трудностите при задържане на пациентите в проучвания за сънна апнея (поради дискомфорта/стреса, свързани с оценките на PSG през нощта) и е равен на този, наблюдаван в друго голямо проучване на OSA . 11 Важно е резултатите за първичната крайна точка като цяло да са последователни при различни методи за обработка на липсващи данни.
Заключение
При пациенти със затлъстяване и умерена или тежка OSA, 32-седмично лечение с 3,0 mg лираглутид (в комбинация с промяна в начина на живот) доведе до значително по-голямо намаляване на AHI и подобри няколко други мерки за сърдечно-съдов риск в сравнение, включително Телесно тегло, кръвна захар и SBP с плацебо (т.е. само промени в начина на живот). По-голямата загуба на тегло доведе до по-големи подобрения в AHI и други свързани със съня крайни точки. Това проучване предполага, че 3,0 mg лираглутид във връзка с диета и режим на упражнения могат да бъдат полезни като компонент за управление на теглото на цялостен терапевтичен подход към управлението на OSA. Поради своя брой полезни фармакодинамични ефекти, лираглутид 3,0 mg може също да бъде полезен инструмент при лица, които вече са на лечение с CPAP.