EbM GLP-1 рецепторни агонисти - ново чудо лекарство за лечение на захарен диабет тип 2 онлайн
През последните две години бяха публикувани няколко рандомизирани контролирани проучвания на крайни точки върху инжекционни агонисти на GLP-1 рецептори (GLP-1-RA или GLP-1 аналози). Препоръчва се тези препарати да се използват рутинно за лечение на захарен диабет тип 2, ако не може да се постигне задоволителен метаболитен контрол чрез промени в начина на живот и метформин?
За разлика от практически всички други антидиабетни средства, с изключение на метформин, има ясни доказателства за полза за GLP-1-RA по отношение на сърдечно-съдови крайни точки, което прави терапевтичния опит да изглежда оправдан, особено за по-млади пациенти с тежко наднормено тегло и пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Положителните ефекти обаче се заплащат от висок процент на стомашно-чревни странични ефекти като гадене и повръщане, които в сравнение с плацебо водят до прекратяване на терапията при около всеки 20-ти пациент. Понастоящем не е възможна окончателна оценка на ползите и рисковете с оглед липсата на дългосрочни данни.
заден план
През 2006 г. ексенатид (Byetta ®), първият инжекционен инкретин миметик, беше одобрен от EMA. Лекарството излезе на германския пазар през 2007 г. Това е полипептид от 39 аминокиселини, който първоначално идва от слюнката на северноамериканския ракообразен и сега е лекарство, което се произвежда биотехнологично. Като полипептид, лекарството трябва да се инжектира, тъй като при перорално приложение се разрушава от пептидазите на храносмилателната система. Той е структурно подобен на собствения глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1), хормон на тънките черва, който стимулира глюкозозависимия синтез и освобождаване на инсулин от бета-клетката и в същото време намалява отделянето на глюкагон. В допълнение, GLP-1 инхибира изпразването на стомаха и секрецията на стомашна киселина и намалява апетита. Това поддържа загуба на тегло [1].
Сега са разработени различни подобни вещества. Liraglutide е одобрен под търговското наименование Victoza ® за лечение на диабет и в по-високи дози от Saxenda ® за отслабване. Албиглутид и дулаглутид излизат на германския пазар през 2014 и 2015 г. под имената Eperzan ® и Trulicity ®. За разлика от екзенатид и лираглутид, и двете лекарства трябва да се инжектират само веднъж седмично. Сега съществува препарат за екзенатид под търговското наименование Bydureon ®, който трябва да се прилага само веднъж седмично. Ликсисенатид е одобрен през 2014 г., но е изтеглен от германския пазар само след един месец поради отрицателна оценка от Федералния смесен комитет. Одобрението за семаглутид се очаква скоро.
В преглед на Cochrane от 2011 г. е установено, че инкретиновите миметици от типа GLP-1-RA имат умерено намаляване на кръвната захар и HbA1c и благоприятен ефект върху телесното тегло при пациенти с наднормено тегло със захарен диабет тип 2 [2]. Прегледът включва 17 рандомизирани контролирани проучвания с продължителност до 26 седмици. Средното намаление на HbA1c е 0,5–1% в сравнение с плацебо и приблизително същия порядък, както при получаване на сулфонилурейно производно. Телесното тегло намалява с 0,5–2 kg в сравнение с плацебо.
Най-важните нежелани реакции са гадене, повръщане и диария, които се появяват главно през първите няколко седмици от лечението. Рискът от хипогликемия е нисък. През 2011 г. беше публикуван анализ на базата данни на FDA за нежеланите лекарства, в който се наблюдава натрупване на панкреатит, панкреатичен карцином и карцином на щитовидната жлеза с приема на инкретинови миметици [3]. Базата данни на FDA обаче се състои от субективни индивидуални доклади за случаи без доказателства за връзка между лекарството и събитието. Връзка между употребата на GLP-1-RA и панкреатит или рак не е потвърдена нито в рандомизираните контролирани проучвания, достъпни до момента, нито в ретроспективни наблюдателни проучвания (вж. По-долу). Въпреки това, поради все още краткото общо време за наблюдение, се препоръчва повишено внимание, особено при пациенти с положителна анамнеза за панкреатит и положителна фамилна анамнеза за С-клетъчен карцином или множествена ендокринна неоплазия тип 2 [4].
Сега възниква въпросът дали агонистите на GLP-1 рецепторите, освен че понижават HbA1c и телесното тегло, също имат положителен ефект върху релевантния за пациента резултат при захарен диабет тип 2 и дали те трябва да се разглеждат като новия стандарт на терапия.
Методи
Извършихме несистематично търсене в Pubmed със следния въпрос за PICO, при което бяха разгледани само рандомизирани контролирани проучвания: При пациенти със захарен диабет тип 2 (P), прилагането на GLP-1-RA (I) в сравнение с плацебо или Обичайна грижа (C) за подобряване на резултата (O), като това се определя като смъртност от всички причини, сърдечно-съдова смъртност, сърдечно-съдови събития (инфаркт, инсулт) или комбинация от тези крайни точки.
Резултати
Идентифицирахме четири завършени рандомизирани контролирани проучвания на крайните точки, всяко с ликсисенатид (ELIXA), лираглутид (LEADER), семаглутид (SUSTAIN-6) и ексенатид (EXSCEL) и едно текущо проучване с дулаглутид (REWIND).
ЕЛИКСА
ЛИДЕР
Проучването LEADER с 9340 пациенти е публикувано през 2016 г., което след 3,5 години наблюдение показва благоприятен ефект на лираглутид в сравнение с плацебо по отношение на първичната съставна крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт и инсулт) (HR 0,87, 95% CI 0,78–0,97, намаление на абсолютния риск [ARR] 0,5%/година на лечение, брой, необходим за лечение [NNT] = 40 за пет години лечение) [6]. Смъртност от всички причини (HR 0,85, 95% CI 0,74-0,97, ARR 0,4%/година лечение, NNT = 50 за пет години лечение) и микросъдови събития (особено нефропатия, ARR 0,3%/Година на лечение, NNT = 66 за пет години лечение) са намалени в групата на лираглутид. Над 80% от пациентите в проучването LEADER са имали сърдечно-съдови заболявания и/или бъбречна недостатъчност на етап 3 или по-висок в началото на проучването. Наднорменото тегло не е предварително зададен критерий за включване, но средният ИТМ на изследваната популация е 32,5 kg/m². Ползата от лечението е значително по-голяма при пациенти с ИТМ> 30 kg/m², при по-млади пациенти (на 5-годишна възраст и при пациенти със запазена бъбречна функция [GFR ≥ 60 ml/min]).
ПРЕМОЕТЕ
С нетърпение се очаква дали положителните, но понякога противоречащи си резултати от предишните проучвания на крайните точки могат да бъдат обосновани в по-нататъшното широкомащабно проучване, което в момента продължава. В REWIND дулаглутид vs. Плацебо тествано при 9901 пациенти от 24 държави. Пациентите или имат сърдечно-съдови заболявания (31%), или са изложени на висок сърдечно-съдов риск. Отново, основната крайна точка е съставна част от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален инсулт. Изследването е регистрирано под NCT01394952 и протоколът на изследването и изходните данни вече са публикувани [9].
Мета-анализ
Изследванията на крайните точки, които са завършени и публикувани до момента, са обобщени в наскоро публикуван мета-анализ [10]. По отношение на общата съставна крайна точка и на четирите проучвания, относително намаляване на риска (RR) от 10% (HR 0,90, 95% CI 0,82–0,99) и RR от 13% за сърдечно-съдова смъртност (HR 0,87, 95% CI 0,79-0,96) и от 12% за смъртност от всички причини (HR 0,88, 95% CI 0,81-0,95). По отношение на сериозни нежелани събития като панкреатит или карцином, също няма разлика в мета-анализа.
заключение за практика
Съответно дългите постмаркетингови наблюдения все още не са налични в достатъчно количество, за да могат надеждно да се регистрират дори по-редки сериозни нежелани ефекти. Следователно, въпреки че окончателната преценка все още не е възможна, все пак трябва да се посочи, че GLP-1-RA са най-обещаващите по-нови антидиабетни средства според текущото състояние на проучванията. По отношение на сърдечно-съдовите крайни точки, както и загубата на тегло и метаболитния контрол, се постигат значително по-благоприятни ефекти, отколкото при перорални антидиабетни средства. Дори за универсално препоръчваното лечение от първа линия с метформин няма по-солидни доказателства от проучването. Положителните ефекти на GLP-1-RA обаче се изплащат от относително честата поява на стомашно-чревни странични ефекти, особено в началото на лечението. Опитът за лечение изглежда оправдан, ако само метформин не може да постигне адекватен метаболитен контрол, особено при по-млади пациенти с много наднормено тегло и пациенти със сърдечно-съдови заболявания.
литература
1. Принтер DJ, Nauck MA. Инкретиновата система: глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти и дипептидил пептидаза-4 инхибитори при диабет тип 2. Lancet 2006; 368: 1696-705
2. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Глюкагоноподобни пептидни аналози за захарен диабет тип 2. База данни на Cochrane за систематични прегледи 2011, 10: CD006423. http://doi.wiley.com/10.1002/146518 58.CD006423.pub2 (последен достъп на 16 януари 2018 г.)
3. Elashoff M, Matveyenko AV, Greed B, Elashoff R, Butler PC. Панкреатит, рак на панкреаса и щитовидната жлеза с терапии, базирани на глюкагон-подобен пептид-1. Гастроентерология 2011; 141: 150-6
4. Prasad-Reddy L, Isaacs D. Клиничен преглед на GLP-1 рецепторните агонисти: ефикасност и безопасност при диабет и след това. Контекст на наркотиците 2015; 4: 1-19
5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Ликсисенатид при пациенти с диабет тип 2 и остър коронарен синдром. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57
6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Лираглутид и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-22
7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Семаглутид и сърдечно-съдови резултати при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44
8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Ефекти на веднъж седмично екзенатид върху сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39
9. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Дизайн и изходни характеристики на участниците в изследването на сърдечно-съдовите събития със седмично проучване на INcretin in Diabetes (REWIND) относно сърдечно-съдовите ефекти на дулаглутид. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 42-9
10. Bethel MA, Patel RA, Merrill P, et al. Сърдечно-съдови резултати с глюкагон-подобни пептид-1 рецепторни агонисти при пациенти с диабет тип 2: мета-анализ. Lancet Diabetes Endocrinol 2017: pii: S2213-8587 (17) 30412-6