Диференциална диагноза и ранно откриване на наследствени синдроми на стомашно-чревна полипоза
Диференциалната диагноза и ранното откриване на наследствени синдроми на стомашно-чревна полипоза
Арец, Стефан
Появата на отделни полипи на дебелото черво е често срещано и зависимо от възрастта явление (e1 - e3). Минималният брой полипи, необходим за диагностициране на полипоза, не е ясно определен и зависи от честотата на типа полип в общата популация, местоположението на полипите и възрастта.
Синдромите на стомашно-чревна полипоза включват множество образувания, някои от които са клинично и генетично добре характеризирани, но някои от тях все още са в началото на своето причинно-следствено обяснение и фенотипно разграничаване (маса 1 gif ppt, eTable gif ppt) (1–5, e4). Известните моногенни форми са предракови, които са отговорни за около един процент от всички колоректални карциноми (CRC); След наследствен колоректален карцином без полипоза (HNPCC, синдром на Lynch) те са най-честата причина за наследствен рак на дебелото черво.
Откриването и правилната диференциална диагноза са от решаващо значение, тъй като, от една страна, има висок риск през целия живот от стомашно-чревен и извън чревен карцином и висок риск от рецидив при роднини от първа степен, а от друга страна, ендоскопският скрининг е ефективно средство за профилактика на рака. Синдромите на полипоза се срещат във всяка възрастова група и понякога показват изразена клинична вариабилност, дори в рамките на едно семейство.
Първоначалните симптоми обикновено включват аномалии на изпражненията (кръв, слуз, диария, запек) и неспецифични коремни оплаквания. Специализираните интердисциплинарни центрове трябва да участват в диагностиката и координацията на ранното откриване (Клетка 1 gif ppt).
Институтът за човешка генетика към университета в Бон се занимава с молекулярно-генетична диагностика и изследвания на наследствени стомашно-чревни туморни синдроми в продължение на 20 години и има достъп до една от най-големите групи пациенти в света. Посредством селективно изследване на литературата в PubMed и нашата собствена работа, тук са обобщени по-новите резултати от изследванията и тяхната клинична значимост.
Клинична диференциална диагноза
Повечето полипозни синдроми могат да бъдат надеждно диференцирани един от друг по броя и разпределението на полипите в стомашно-чревния тракт и по-специално по вида на полипа (Графика 1 gif ppt, Илюстрация jpg ppt) (5, e5). Следователно първоначалната диагноза винаги включва ендоскопското изображение и хистологичните находки, допълнени от екстраинтестинални прояви (eФигура jpg ppt, Каре 2 gif ppt) и фамилна история. Поради появата на множество видове полипи е важно да се изследват достатъчен брой полипи, за да се получи ясна картина на доминиращия тип полипи. Настоящата хистологична класификация на стомашно-чревни полипи трябва да се вземе предвид при класификацията (e6). Критериите за клинична диагностика са разработени за повечето наследствени полипози (Каре 3 gif ppt), които могат да бъдат достъпни, например, в GeneReviews (www.geneclinics.org).
Предпоставки и значение на молекулярно-генетичната диагностика
Откриването на причинно-следствена генетична промяна (мутация) в ДНК на левкоцитите е от решаващо значение за диференциално-диагностичната диференциация, например в рамките на синдромите на аденоматозната полипоза, оценката на риска от рецидив - автозомно доминиращо спрямо автозомно-рецесивно наследяване - и предсказващото тестване на предсказващия симптом. Чрез прогнозна генетична диагностика превантивните мерки могат да бъдат ограничени до действителните носители на семейството.
От друга страна, значението на молекулярно генетичните находки за терапевтични решения е ограничено, тъй като откриването на мутация рядко позволява индивидуална оценка на хода на заболяването. Дори да няма данни за мутация, пациентът с полипоза трябва да бъде адекватно лекуван; следователно трябва да се започнат необходимите мерки, преди търсенето на мутация да приключи.
Клинично-хистологичната съмнение за диагноза е предпоставка за рационално и целенасочено търсене на мутации, което винаги се извършва първо при болен, така наречения индексен пациент. Неуспешното търсене на мутация не поставя под въпрос клинично недвусмислена диагноза (6), но само откриването на мутация дава възможност за прогностично тестване на клинично здрави хора в риск в семейството (Графика 2 gif ppt).
Колкото по-типична е клиничната и хистологична картина на полипозата, толкова по-голяма е вероятността за идентифициране на мутация. Ако диагностичните критерии не са изпълнени, степента на откриване на мутацията спада значително (7, 8). С въвеждането на метода MLPA (MPLA, "мултиплекс лигиране-зависима амплификация на сондата") вече е възможно да се идентифицират по-големи геномни делеции, които засягат целия ген или отделни екзони. Това е увеличило степента на откриване на мутацията с 10 до 30 процента (Таблица 1).
Фамилна аденоматозна полипоза
Семейната аденоматозна полипоза (FAP) е най-често срещаната колоректална полипоза. При повече от 100 колоректални аденоми и ранна проява в юношеството, диагностицирането на класическа форма обикновено не е трудно. Ако не се лекува, рискът от CRC е почти 100 процента (9, 10, e7) (каре 3). Хетерозиготна зародишна мутация в туморния супресорен ген APC може да бъде открита при около 80 процента от семействата. FAP се наследява по автозомно доминиращ начин, така че децата на засегнато лице имат 50% риск от развитие на болестта. При някои пациенти това е нова мутация.
Има соматична APC мозайка в 10 до 15 процента от новите мутации (11, e8). Случаите на мозайка са клинично значими, тъй като носителите сред децата могат да бъдат по-сериозно засегнати от родителя и в един очевидно нов случай, клинично незабележим родител може да бъде носител на мутации в мозаечна форма и след това евентуално да развие (незабелязани) аденоми.
Леките курсове обикновено се наричат атенюиран FAP (AFAP) (каре 3), но ако не се лекува, рискът от CRC и тук е много висок. Това е клинично зле дефинирана и генетично хетерогенна група пациенти. APC мутация се открива само при около 20 до 30 процента от пациентите с индекс. Диагностичните критерии са по-малък брой полипи (