Диетите с високо съдържание на мазнини или лекарствата за диабет могат да бъдат отговорът на целевото лекарство срещу рак
PI3K инхибиторите могат да повишат кръвната захар, което води до повишаване на нивата на инсулин. Понижаването на инсулина може да противодейства на туморната резистентност на тези лекарства.
Ново проучване при мишки предлага два различни вида лечение за преодоляване на резистентността - и подобряване на ефективността на - насочени ракови лекарства, известни като PI3K инхибитори. Както показаха изследователите, резистентността към тези лекарства изглежда се дължи на скокове в инсулина, хормон, който регулира глюкозата и играе важна роля в развитието на диабет.
В проучването мишките, на които е даден инхибитор на PI3K, заедно с диета с високо съдържание на мазнини (кетогенна) или често използвано лекарство за диабет, са имали по-голямо свиване на тумора от мишките, приемащи само раковото лекарство.
Резултатите от финансираното от NCI проучване бяха публикувани в Nature на 4 юли .
Изследването "е важно, тъй като показва сложността на насочването към PI3K за ракови терапии и обяснява защо PI3K инхибиторите могат да предизвикат различни реакции в клиничните изпитвания", каза Rihab Yassin, доктор по медицина, от дъщерното дружество на Cancer Cell Biology в подразделението на NCI на биологията на рака .
"Резултатите също така показват, че резистентността към инхибиторите на PI3K в много тумори може да бъде контролирана чрез диета или лекарства", добави д-р. Добави Ясин.
Цел за растежа и метаболизма на рака
Водещият автор на изследването Луис К. Кантли от Weill Cornell Medicine откри ензима PI3K преди около 30 години и показа, че той причинява много видове рак. Всъщност генетичните мутации, които повишават активността на PI3K, са сред най-честите генетични промени в рака.
Около 1990 г. д-р. Кантли установява, че PI3K стимулира клетките да поемат глюкоза в отговор на инсулин. Раковите клетки често увеличават активирането на PI3K, тъй като разчитат на ненормален метаболизъм на глюкозата за бърз растеж, което означава, че използват повече глюкоза, за да направят бързо клетъчните градивни елементи на протеини и ДНК.
Администрацията по храните и лекарствата вече е одобрила два инхибитора PI3K за лечение на левкемия и лимфом. В клинични проучвания при хора със солиден рак обаче не е доказано, че инхибиторите на PI3K подобряват продължителността на живота на хората и изследователите подтикват изследователите да проучат защо.
Устойчивост на лекарства чрез обратна връзка
Разбирането и преодоляването на лекарствената резистентност остава основно предизвикателство за изследователите на рака. В една форма на резистентност противораковото лекарство причинява биологични ефекти, които противодействат на способността на лекарството да убива раковите клетки - т.е. неговия механизъм на действие.
Ранните клинични проучвания с PI3K инхибитори показват, че тези лекарства могат да повишат нивата на кръвната захар на пациентите. Д-р Cantley и колеги искаха да знаят дали това повишаване на глюкозата създава обратна връзка, която блокира ефектите на PI3K инхибиторите и причинява устойчивост на лечение.
Точно това откриха. В модели на рак на мишки те потвърдиха, че инхибиторите на PI3K повишават нивата на кръвната захар, като блокират способността на клетката да приема глюкоза. Когато нивата на кръвната захар се повишат, тялото освобождава инсулин от панкреаса, за да подпомогне контрола на нивата на кръвната захар. Изследователите показаха, че приливът на инсулин е причинил раковите клетки да заменят инхибитора PI3K и да активират PI3K сигнален цикъл, който помага на раковите клетки да оцелеят и да растат.
Подобряване на отговорите на PI3K инхибитори с диета, лекарства за диабет
Изследователите решиха да проверят дали блокирането на инсулиновата обратна връзка чрез понижаване на нивата на кръвната захар и инсулина може да подобри ефективността на инхибиторите PI3K.
Те разгледаха инхибирането на PI3K в комбинация с кетогенна диета, състояща се предимно от мазнини, умерено количество протеини и много малко въглехидрати.
„Тази диета принуждава тялото да изгаря мазнини и да поддържа ниско телесно тегло, кръвна захар и нива на инсулин“, каза д-р. Кантли.
Експерименти в различни модели на тумори на мишки - включително панкреас, рак на пикочния мехур, рак на ендометриума и рак на гърдата - показват, че храненето на мишки с кетогенна диета подобрява отговора на инхибиторите на PI3K и намалява растежа на тумора. Подобрената ефективност вероятно се дължи на намаляване на инсулина и способността му да реактивира PI3K в туморните клетки, пишат изследователите. Д-р Cantley също подчерта, че кетогенната диета с PI3K инхибитори не изглежда да причинява допълнителни странични ефекти при мишките, за разлика от други комбинации от ракови терапии.
Кетогенната диета сама по себе си е имала „различни ефекти“, пишат изследователите при различните туморни модели, използвани в проучването. „Това показва, че самите диетични промени не са били достатъчни, за да предизвикат наблюдаваните туморни реакции.“ В миши модел на левкемия диетата изглежда ускорява прогресията на рака.
Изследователите също така показаха, че даването на инсулин на мишки след лечение с PI3K инхибитор противодейства на ефектите от кетогенната диета и предизвиква туморен растеж.
Д-р Кантли посочи, че са необходими повече изследвания, за да се разберат ефектите от диетата върху прогресията на рака и отговора на лечението. Той обаче вярва, че тези резултати предполагат, че кетогенната диета може да помогне на някои пациенти с рак, лекувани с инхибитори на PI3K.
Резултатите при миши модели на рак на панкреаса са особено интересни, каза д-р. Кантли.
"Никога не сме виждали реакции на инхибитори на PI3K в миши модели на рак на панкреаса, тъй като този тип рак рядко има мутации на PI3K", каза той. Когато обаче мишките са били поставени на кетогенна диета в комбинация с инхибитори PI3K, техните тумори са се свили значително.
В допълнение към промените в диетата, Dr. Групата на Кантли също изследва дали две лекарства за понижаване на кръвната захар, често използвани за лечение на диабет, метформин и инхибитори на SGLT2, могат да нарушат обратната връзка с инсулин, предизвикана от PI3K.
Прилагането на метформин на мишки преди лечението с PI3K инхибитор не е понижило значително нивата на кръвната захар и инсулина и е блокирало PI3K сигнализирането. Инхибиторите на SGLT2, от друга страна, потискат връщането на инсулина и реактивирането на PI3K.
Инхибиторите на SGLT2 действат по различен начин от другите лекарства за диабет и са особено ефективни при понижаване на кръвната захар и нивата на инсулин, каза д-р. Кантли. Следователно те са по-успешни от метформин в блокирането на туморния растеж в комбинация с инхибитори на PI3K в това проучване, добави той.
Въпреки това, най-ефективният подход за намаляване на нивата на инсулин при мишките в проучването е кетогенната диета. В резултат на това Dr. Кантли каза, че разследва клинично изпитване с фармацевтични компании, за да разгледа комбинирането на кетогенна диета с инхибитор на PI3K при пациенти с лимфом или рак на ендометриума.