Диагностика и терапия на хипертриглицеридемия
Диагнозата и лечението на хипертриглицеридемия
Пархофер, Клаус Г.; Лауфс, Улрих
Заден план: Хипертриглицеридите (HTG) засягат 15–20% от възрастното население и са свързани със затлъстяване, метаболитен синдром и захарен диабет. Хипертриглицеридемията много често е случайна находка.
Метод: Извършено е селективно търсене на литература, като се вземат предвид насоките за хипертриглицеридите.
Заключение: Съществува причинно-следствена връзка между хипертриглицеридемия и сърдечно-съдови събития и панкреатит. При лечението на хипертриглицеридемия мерките за начин на живот играят първостепенна роля.
Хипертриглицеридемията се диагностицира при около 15–20% от пациентите, които посещават лекар, често като случайна находка (1). Предполага се, че тяхното разпространение ще се увеличи с нарастващата честота на диабет, метаболитен синдром и затлъстяване. Степента на хипертриглицеридемия може да варира значително (Таблица 1), въпреки че досега не е съществувала единна класификация (2–5). За да се влошат нещата, стойностите на триглицеридите (TG) могат да варират вътрешно индивидуално. При повечето засегнати (80–90%) нивата на TG са умерено повишени, между 150 mg/dL (1,7 mmol/L) и 400 mg/dL (4,6 mmol/L). При няколко пациенти (приблизително 15%) стойността е между 400 mg/dL и 1000 mg/dL (4.6–11.4 mmol/L) и понякога значително по-висока (e1). В много редки ситуации нивата на TG над 15 000 mg/dL (170 mmol/L) също могат да бъдат открити.
Когато се интерпретират стойностите на TG, трябва да се отбележи, че посочените гранични стойности се прилагат за триглицеридите след известно време. Няма ограничени стойности за стойностите след хранене, тъй като нивата на TG след хранене могат да бъдат увеличени до различна степен и за различен период от време. Обикновено най-високите нива на триглицеридите се откриват четири до шест часа след приема на мазнини (e2).
Понастоящем също няма установен „тест за толерантност към мазнини“ - по аналогия с теста за толерантност към глюкоза - който би позволил да се изследва отговорът за триглицеридите след хранене по стандартизиран начин. При хора със здравословен метаболизъм, дори след хранене с високо съдържание на мазнини, стойностите на TG рядко се повишават до над 400 mg/dL (4.6 mmol/L) (e2).
Появата на хипертриглицеридемия е тясно свързана с данни за затлъстяване, метаболитен синдром и захарен диабет. До 50% от пациентите със захарен диабет тип 2 имат хипертриглицеридемия (6). Независимо от това, често има генетично предразположение, което в комбинация с фактори на начина на живот може да доведе до хипертриглицеридемия. Това предразположение е предимно полигенно и може да обхване широк спектър от серумни триглицериди: Спектърът варира от предразположение, което води до хипертриглицеридна демия само в случай на значително наднормено тегло и/или излишък на алкохол, до много редки сериозни мутации (например липопротеинова липаза, Аполипопротеини A5, CII и CIII), които могат да доведат до тежки хипертриглицериди (фамилен синдром на хиломикронемия, FCS) дори в детска възраст и без допълнителни фактори (4, e3).
От клинична гледна точка хипертриглицеридемията е важна по два начина:
Първо, пациентите с хипертриглицеридемия имат повишен риск от атеросклероза и нейните усложнения, въпреки че съществува причинно-зависима зависимост от дозата при концентрации на триглицериди до около 1000 mg/dL (11,4 mmol/L) (7). С дори по-високи стойности на триглицеридите вероятно няма допълнително увеличаване на и без това високия риск от атеросклероза. Този повишен риск отразява факта, че богатите на триглицериди липопротеини съдържат аполипопротеин В (Апо В) и според текущото състояние на познанията всички апо В съдържащи липопротеини имат атерогенен ефект (8). Тъй като при стойности на триглицеридите> 1000 mg/dL се увеличава основно натоварването на триглицериди, а не броят на липопротеините, атерогенността не се увеличава допълнително при много високи стойности на триглицеридите (4). Много богатите на триглицериди липопротеини вероятно не са в състояние да проникнат в субендотелното пространство и да инициират атеросклероза там само поради техния размер.
Пациентите с хипертриглицеридемия обикновено също имат намалено ниво на холестерол на липопротеини с висока плътност (HDL) и дълго време се предполагаше, че намаленото ниво на HDL холестерол причинява повишената скорост на атеросклероза (e4). Междувременно обаче е установено, че повишената концентрация на богати на триглицериди (съдържащи аполипопротеин В) липопротеини увеличава сърдечно-съдовия риск (4, 9). Тъй като липопротеините, богати на триглицериди, съдържат не само триглицериди и апо В, но и променливо количество холестерол (остатъчен холестерол, наричан още "липопротеин с много ниска плътност" [VLDL] холестерол), концентрацията на VLDL холестерол или остатък Холестерол, свързан с атеросклероза (9).
Второ, много високите нива на триглицеридите (обикновено> 1000 mg/dL; приблизително 10 mmol/L) могат да доведат до остър панкреатит, така наречения синдром на хиломикронемия. Интересното е, че епидемиологичните данни показват, че рискът от панкреатит се увеличава дори при леко повишени стойности на триглицеридите, но е много нисък в абсолютни числа. Например се появи 2,7 панкреатит на 10 000 човеко-години със стойности на триглицеридите в каре 1 (14). В практиката на общопрактикуващите лекари първата мярка за скрининг е определянето в нетрезво състояние. Независимо от това, трябва да се има предвид, че стойностите на триглицеридите са обект на по-големи колебания (от ден на ден), отколкото LDL холестерола.
Според настоящите европейски препоръки не-HDL холестеролът следователно е вторична целева стойност (Таблица 2) (5). При пациенти без хипертриглицеридемия стойността на не-HDL холестерола е максимум 30 mg/dL (0.8 mmol/L) над стойността на LDL холестерола.
Допълнителни определяния (концентрация на аполипопротеин В, фенотип на аполипопротеин Е, генетични изследвания) са запазени за специални ситуации (подозрение за фамилен синдром на хиломикронемия; оценка за нови терапевтични подходи), тъй като те обикновено нямат клинични последици. Ако има хипертриглицеридемия, първо трябва да се изключат вторичните причини (клетка 2). Вторичните причини обаче често водят до проявена хипертриглицеридемия само въз основа на генетично предразположение.
Целта на терапевтичните мерки (Таблица 3) е да се намали рискът от сърдечно-съдови събития и този от панкреатит. Следователно европейските професионални общества са формулирали целеви липидни стойности в зависимост от общия риск (Таблица 2) (5). Целевите стойности на LDL холестерола също се прилагат предимно за пациенти с хипертриглицеридемия. Не-HDL холестеролът и апо В са вторични целеви стойности, тъй като съответните доказателства от рандомизирани проучвания са по-слаби от тези за LDL холестерол. Това отразява, че повечето от големите проучвания за понижаване на липидите са разработени и статистически базирани на LDL холестерол.
Подобен аргумент е даден в препоръките на английски език (NICE): В случай на хипертриглицеридемия се предлага оптимизация на профила на сърдечно-съдовия риск, базиран на не-HDL холестерол, без обаче да се посочват конкретни цели (15). Германското общество по обща медицина (DEGAM) също показва, че сърдечно-съдовият риск се увеличава с хипертриглицеридемия и комбинирана хиперлипопротеинемия (16).
В препоръките на всички професионални общества, когато се решава дали да се препоръча намаляване на липидите, оценката на общия риск е на преден план. Съществуват известни различия в прилагането на липидната терапия: европейските, а междувременно и американските специализирани общества формулират специфични целеви стойности за LDL, докато други специализирани общества не посочват конкретни такива. Авторите подкрепят използването на целеви стойности, тъй като те улесняват комуникацията с пациентите и колегите и по този начин най-добрият начин да се гарантира, че пациентите се лекуват според риска. Друга разлика се отнася до възрастовата граница. Докато американските препоръки се фокусират върху възрастовата група от 40 до 75 години (тук са налични доказателства от проучването), европейските препоръки се отказват от това и екстраполират доказателствата за възрастови групи, за които липсват малко или никакви данни.
Мерките за начин на живот играят ключова роля при лечението на хипертриглицеридемия (e6 - e9). Особено важно е да се избягва алкохолът и да се намали приема на бързо метаболизиращи се въглехидрати, особено напитки, съдържащи захар (17). Приемът на животински мазнини също трябва да бъде ограничен. Въпреки това няма проучвания за сърдечно-съдови крайни точки, които да демонстрират ползите от интервенциите в начина на живот. Поради централната роля на мерките за начин на живот, пациентите трябва да получат диетично консултиране. Също толкова важно е увеличаването на физическата активност до 2,5–5 часа седмично аеробни упражнения с умерена интензивност (18).
Трябва да се търси намаляване на теглото при пациенти с наднормено тегло и добър контрол на кръвната захар при пациенти със захарен диабет. Освен това трябва да се отбележи, че реакцията на индивида към мерките за начин на живот е много променлива.
Лекарствената терапия за понижаване на TG трябва да започне едва след прилагане на мерките за начин на живот и прекратяване на диабета. Като цяло, според личния опит, само няколко пациенти с хипертриглицеридемия (приблизително 10%) се нуждаят от специфична медикаментозна терапия за понижаване на триглицеридите.
Медикаментозна терапия на хипертриглицеридемия
Основната цел на фармакотерапията е да намали сърдечно-съдовите събития. Следователно при пациенти с хипертриглицеридемия първо трябва да се цели целевата стойност на LDL холестерола, тъй като доказателствата от проучването са недвусмислени за това (19). В зависимост от общия риск трябва да се използват предимно подходите за понижаване на LDL (мерки за начина на живот, статини, езетимиб, инхибитори на PCSK9) (20, 21, e10 - e12). Тези лекарства не понижават нивото на триглицеридите, но са показани за намаляване на сърдечно-съдовия риск. Не трябва да се използват свързващи жлъчните киселини, тъй като те могат да увеличат съществуваща хипертриглицеридемия и, в комбинация със статини, няма данни за намаляване на сърдечно-съдовите събития (22).
След като се достигне целевата стойност за LDL холестерол, в зависимост от общия риск трябва да се реши дали трябва да се проведе специфична терапия за хипертриглицеридемия, за да се постигне вторичната целева стойност „не-HDL холестерол“. Това по същество зависи от степента на хипертриглицеридемия и абсолютния риск. В случай на стойности на триглицеридите над 400 mg/dL (4,7 mmol/L), винаги трябва да се има предвид лекарствена терапия, тъй като може да се приеме, че периодично (например след хранене или с консумация на алкохол) много по-високи стойности (понякога> 1 000 mg/dL, 11,4 mmol/L).
Фибратите могат вариращо да намалят триглицеридите с 20–70% (23, 24). Индивидуални проучвания от „предстатиновата ера“ показват, че фибратната терапия също води до намаляване на сърдечносъдовия риск (25, e13). В Хелзинкското сърдечно проучване върху 4081 мъже гемфиброзил установява относително намаляване на риска за сърдечно-съдови крайни точки от 37% (абсолютен риск за намаляване: 14,1%), а проучването VA-HIT върху 2 531 мъже дава относително намаляване на риска с 22% (Абсолютно намаляване на риска: 4,4%) (25, e13). За разлика от това, проучванията, при които фибратите са били използвани в комбинация със статини, не показват допълнителна полза (26). Използването на фибрати също се разглежда с повишено внимание при оценка на Cochrane (24). Поради много високия си потенциал на взаимодействие с други лекарства, особено със статини, гемфиброзил трябва да се използва само в изключителни случаи от фармакологично опитни лекари.
При пациенти с хипертриглицеридемия и много висок риск (напр. Прогресираща атеросклерозна болест, въпреки достигането на LDL целевите стойности), фибратите все още могат да бъдат разгледани, тъй като анализите на подгрупите на споменатите проучвания показват, че пациентите в това съзвездие могат да се възползват (24, 27). В този контекст си струва да се споменат текущите проучвания, които изследват дали пациентите с висок риск и повишени триглицериди се възползват от фибрати, докато приемат терапия със статини.
При пациенти с прекомерно високи триглицериди (> 1000 mg/dL, приблизително 10 mmol/L; профилактика на панкреатит), трябва да се проведат индивидуални тестове, за да се определи дали фибратите са ефективни и да се извърши повторна оценка след около 4–6 седмици, като се продължат мерките за начина на живот . Ако няма клинично значим ефект (намаляване> 30%), лечението трябва да се спре отново. Не е доказано намаляване на риска от панкреатит поради фибрати.
Омега-3 мастните киселини във високи дози (> 1,5–2 g икозапентетил плюс 1,2–1,5 g доконексентетил дневно) имат понижаващ триглицеридите ефект (около 25–30%). Доказателствата от проучването за прилагане на ниски дози на омега-3 мастни киселини (1 g на ден) за превенция на сърдечно-съдови инциденти са неутрални (29–31). Следователно няма причина да се подлагате на терапия с ниски дози омега-3 мастни киселини.
За разлика от това, наскоро публикувано проучване (REDUCE-IT) показа, че значително по-висока доза (4 g на ден) от специфична омега-3 мастна киселина (икозапентетил = етил ейкозапентаеноат, EPA) води до значително намаляване на събитията (32) . В това проучване върху 8 179 пациенти (висок риск; при терапия със статини) може да се постигне относително намаляване на риска с 25%, абсолютен риск от 4,8% (брой, необходим за лечение, NNT = 21 за 4,9 години). Не е известно как се получава положителният ефект и дали разликата спрямо останалите анализи на омега-3 мастни киселини се дължи на факта, че е избрана различна група пациенти, че е използвана по-висока доза, че минералното масло е използвано като евентуално вредно вещество за сравнение или това използвана е специфична омега-3 мастна киселина. Също така е забележимо, че пациентите са се възползвали независимо от началните си триглицериди. В този контекст си струва да се спомене, че понастоящем се провежда допълнително проучване на приложението на по-високи дози омега-3 мастни киселини, така че след като това проучване приключи (вероятно през 2021 г.), ще бъде възможно да се определи по-добре кои пациенти всъщност ще се възползват от такава интервенция.
Що се отнася до фибратите, също така е вярно за омега-3 мастните киселини, че трябва да се направи опит за терапия при пациенти с прекомерни хипертриглицериди, за да се оцени кои подходи и евентуално комбинации могат да постигнат най-ниските стойности на триглицеридите.
За пациенти с много редки, вродени, тежки форми на хипертриглицеридемия (фамилен синдром на хиломикронемия, например с дефект на липопротеин-липаза), нови терапевтични подходи са в клинично развитие (34). Апо С3 антисенс олигонуклеотид Volanesorsen беше одобрен наскоро в Германия за специални пациенти с изключително рядък FCS (35). При тези пациенти, които често са засегнати от повтарящ се панкреатит (синдром на хиломикронемия) в детска възраст, целта е да се намалят триглицеридите до диапазон, който прави панкреатита малко вероятно.
Възможен терапевтичен подход е показан на графиката. Трябва да се отбележи, че няма ясна препоръка в какъв ред трябва да се използват фибрати и/или омега-3 мастни киселини.