Диабет тип 2 и противовъзпалителни лекарства нови терапевтични перспективи Преглед
обобщение
Понастоящем е добре прието, че хроничното възпаление с ниско ниво на шум се наблюдава при абдоминално затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет тип 2, както и че противовъзпалителните цитокини и оксидативен стрес участват в патогенезата на диабета тип 2. Тези данни повдигат въпроса дали фармакологичните подходи с противовъзпалителна цел биха могли да имат място в профилактиката и лечението на диабет тип 2. Тази статия за преглед има за цел да опише резултатите, получени в клинични проучвания, тестващи ползата от употребата на различни противовъзпалителни лекарства (салицилати, антагонисти на интерлевкин 1 и анти-TNFa агенти) и антиоксиданти (сукцинобукол) върху метаболитния контрол на пациенти с метаболитен синдром или диабет тип 2.
Въведение
Всички настоящи лечения, използвани при диабет тип 2 (T2DM), се фокусират върху два вида действия: или повишена секреция на инсулин, или намалена периферна инсулинова резистентност. Те обаче не предотвратяват прогресирането на заболяването и високата сърдечно-съдова заболеваемост, свързана с диабета и неговите усложнения.
Следователно можем да предположим, че противовъзпалителната терапия може да има място в лечението и профилактиката на T2DM. Целта на тази статия е да опише резултатите, получени в клинични изпитвания с противовъзпалителни лекарства с цел подобряване на метаболитния контрол и рисковия профил на пациентите с T2DM. Данните за животните няма да бъдат взети под внимание тук, но заинтересованият читател може да намери информация по този въпрос в няколко скорошни рецензии. 9-14 Ще завършим с някои перспективи, разгледани в тази нова област, която предизвиква все по-голям интерес.
Салицилати
Салицилатите са сред най-широко използваните нестероидни противовъзпалителни лекарства. Ползата от салицилатите при лечението на диабет вече е призната от дълго време и множество in vitro и in vivo фармакологични проучвания показват благоприятен ефект на салицилатите върху гликемичния контрол. 10
Натриев салицилат и ацетилсалицилова киселина (аспирин)
Преди повече от век се съобщава, че високи дози натриев салицилат (5-7,5 g/ден) намаляват гликозурията при пациенти с умерен T2DM. 15 Този ефект е преоткрит през 1957 г., когато инсулинозависим болен от диабет, лекуван с големи дози ацетилсалицилова киселина за артрит, вече не се нуждае от ежедневни инжекции с инсулин. 16 Същият екип след това установи, че лечението с високи дози аспирин (5-8 g/ден) в продължение на две седмици при седем пациенти с T2DM води до значително подобрение на кръвната захар на гладно. 16 Други ранни проучвания показват същите ефекти, 17,18 без да намерят обаче механистични обяснения.
Напоследък многобройни изследвания показват участието на възпаление, свързано със затлъстяването, в развитието на инсулинова резистентност и T2DM. 9 По-специално, IkappaB-бета киназата (IKKb) изглежда директно променя инсулиновата сигнализация чрез фосфорилиране на инсулиновите рецепторни субстрати (IRS) и/или, косвено, чрез индукция на транскрипционни фактори на възпаление по пътя на NFkappaB (NFkB). 19 NFkB е транскрипционен фактор, който стимулира експресията на много гени, участващи във възпалителни явления, някои от които могат да променят действието на инсулина. 2 Този фактор се поддържа в цитоплазмата чрез взаимодействие с инхибиторен протеин, който бързо се разгражда от действието на IKKb киназата. Този път на IKKb/NFkB е идентифициран като молекулярна цел на салицилати; по този начин се смята, че противовъзпалителният ефект на салицилатите е чрез инхибиране на IKKb, активност 20-22, а не чрез инхибиране на циклооксигеназа (COX).
Въпреки това, приложението на високи дози аспирин, чрез неговия необратим инхибиращ COX ефект, е свързано със значителен риск от кървене, което ограничава клиничната му употреба. Натриевият салицилат обратимо инхибира СОХ и следователно няма антитромботично действие, но също така дразни стомашно-чревния тракт. 19.
Салсалат
Салсалатът, салицилатно пролекарство, е мощен инхибитор на IKKb/NFkB, който показва добра поносимост и безопасен профил след няколко години употреба при аналгетично лечение на артрит. За разлика от салицилат и аспирин, той няма риск от кървене или дразнене на стомашно-чревния тракт. 19 Дозата на салсалат обаче е ограничена от появата на обратима ототоксичност, водеща до шум в ушите. 24
Няколко малки проучвания първоначално показаха, че салсалатът подобрява кръвната захар и липидния баланс при лица с метаболитен синдром, при липса на загуба на тегло. По този начин, двойно-сляпо проучване с плацебо група, проведено върху двадесет млади възрастни (2) без диабет, оценява ефектите от лечението с 4 g на ден салсалат в продължение на четири седмици върху въглехидратния метаболизъм. Това проучване показа, че салсалатът подобрява инсулиновата чувствителност и контрола на кръвната захар, намалява инсулиновия клирънс и намалява възпалителните маркери при пациенти с метаболитен синдром. По този начин, след четири седмици лечение, в сравнение с плацебо, салсалатът значително намалява кръвната захар на гладно с 13%, кръвната захар след хранене с 20%, гликираният албумин със 17% и значително увеличава нивото на адипонектин в плазмата от 57%. В допълнение, в групата, лекувана със салсалат в сравнение с плацебо групата, нивото на CRP в плазмата е значително намалено с 34%. 25
Друго рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано от плацебо американско проучване е проведено върху 40 затлъстели възрастни без диабет на възраст от 18 до 45 години. Той показа, че лечението с 3 g салсалат на ден в продължение на седем дни води до значително намаляване с около 5% на кръвна захар на гладно в сравнение с приложението на плацебо, както и кръвната захар по време на индуцирана хипергликемия. Орално (OGTT), но не плазмената концентрация на инсулин. Изглежда, че салсалатът подобрява инсулиновата чувствителност, измерена чрез техниката на евгликемична хиперинсулинемична скоба, но този ефект се дължи изцяло на повишаване на плазмената концентрация на инсулин по време на затягане (вероятно чрез намален чернодробен клирънс на инсулина, както е описано по-горе с другите салицилати). 26
И накрая, окончателно предварително проучване показа, че двуседмичното лечение с високи (4,5 g/ден) и стандартни (3 g/ден) салсалатни дози значително намалява нивата на кръвната захар на гладно и след хранене, както и инсулиновия клирънс, увеличава инсулиновата чувствителност, измерена чрез техниката на евгликемична хиперинсулинемична скоба и намалява плазмените нива на триглицеридите. Само дозата от 4,5 g/ден позволява значително намаляване на концентрациите на общия холестерол и свободните мастни киселини. 24
И накрая, скорошно експериментално проучване показа, че салсалатът, в доза от 50 mg/kg/ден в продължение на четири дни, е в състояние да предотврати, поне отчасти, инсулиновата резистентност (измерена по време на хиперинсулинемична евгликемична скоба), предизвикана от остро увеличение в нивото на свободните мастни киселини (след инфузия на Интралипид) при здрави доброволци. 28 Обяснението може да бъде корекция със салсалат на аномалии при набирането на мускулна микроциркулация, индуцирана от инсулин, аномалии, причинени от вливането на липиди. Според авторите тези данни потвърждават, че лечение, насочено към намаляване на възпалителния отговор, е в състояние да намали съдовата инсулинова резистентност, което би трябвало да помогне за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с T2DM.