D-енантиомерните пептиди могат да представляват нов терапевтичен път в

Amandine Hippolyte 1 * и Laurence Vernis 2 **

Google Scholar

1 M1 Здравна биология, Университет Париж-Сакла, 91405 Орсе, Франция
2 Institut Curie, PSL Research University, CNRS UMR3348, University Paris-Sud, University Paris-Saclay, 91400 Orsay, Франция

За четвърта година в рамките на учебния модул „Физиопатология на сигнализирането“, предлаган от Университета в Париж-Суд, студентите от магистърската степен „Биология и здраве“ в Университета Париж-Сакла се сблъскаха с писането. . Те избраха 15 скорошни научни статии в областта на клетъчната сигнализация, представящи оригинални резултати, чрез различни експериментални подходи, по теми, вариращи от взаимоотношенията гостоприемник и патоген до терапевтични иновации, включително чернодробна сигнализация и метаболизъм. След подготвителната работа, проведена с преподавателския екип, учениците, организирани по двойки, след това изготвиха, ръководени от изследователи, новина, подчертаваща основните резултати и оригиналността на изследваната статия. Те много оценяват това посвещение в писането на научни статии и, както ще прочетете, са ентусиазирани от тази работа! Две от тези новини са публикувани в този брой, останалите ще бъдат в бъдещи издания.

Образователен екип

Карим Бенихдуд (професор, Университет Париж-Юг)

Софи Дюпре (преподавател, Университет Париж-Юг)

Борис Жулиен (преподавател, Университет Париж-Юг)

Филип Робин (преподавател, Университет Париж-Юг)

Hervé Le Stunff (професор, Университет Париж-Юг) [email protected]

Поредица, координирана от Софи Сиберил.

Токсично сигнализиране и ролята на D-енантиомерните пептиди

Болестта на Алцхаймер (AD) е невродегенеративно заболяване, причиняващо прогресивна и необратима загуба на когнитивните функции на индивида (памет, език, разсъждения и др.). На клетъчно ниво се характеризира с образуването на бета-амилоидни пептидни агрегати в разтворими олигомери или неразтворими фибрили и с наличието на неврофибриларни заплитания на протеин Тау.

Схематично представяне на токсичната сигнализация, предизвикана от взаимодействието между олигомера А-бета и PrP в клетката. В лявата част на фигурата, при липса на лечение, взаимодействието на олигомера А-бета1-42 с прионния протеин PrP води до токсична сигнализация в клетката. Активирането на Fyn киназа от активиран mGluR5 (метаботропен глутаматен рецептор тип 5) води до 1- хиперфосфорилиране на протеина Tau, водещо до образуването на Tau заплитания, характерно за болестта на Алцхаймер, и сенсибилизация на синапсите до индуцирана от глутамат екситотоксичност, водеща до увреждане на невроните и 2- фосфорилиране на NMDA рецептора (НЕ-метил-D-аспартат), който след това се делокализира от мембраната на неврона, губейки своята сигнална способност и ролята си в паметта и синаптичната пластичност. От дясната страна на фигурата, пептидът RD2D3 взаимодейства с олигомера A-beta1-42. Това взаимодействие нарушава свързването на PrP - A-beta1-42 и помага за предотвратяване на токсична сигнализация.

Предполага се, че D-енантиомерните пептиди могат да елиминират А-бета олигомерите [6-11]. Тези пептиди са по-устойчиви на разграждане от естествените пептиди в L конфигурация и следователно имат по-дълъг полуживот, което ги прави особено подходящи за терапевтична употреба.

Пептидът RD2D3 е линеен хетеродимер, създаден от комбинацията от съединенията D3 и RD2 от край до край [11]. D3, което е основното съединение сред D-енантиомерните пептиди, позволява превръщането на токсичните А-бета видове в нетоксични видове чрез образуването на големи клъстери от А-бета пептиди, които вече не притежават свойствата на класическите А-бета структури (фибрили, сферични частици) [6, 9]. Прилагането му предизвиква намаляване на броя на амилоидните плаки [6] и подобряване на познавателната способност [9] в модел на мишка с AD. RD2 е производно на D3, показващо подобрена способност за взаимодействие с А-бета олигомера.

Проучването, проведено от Nadine S. Rösener и нейните сътрудници, има за цел да анализира способността на D-енантиомерните пептиди да инхибират взаимодействието между олигомерите на A-бета и PrP и терапевтичния ефект на тези пептиди. За това взаимодействието между A-beta1-42 олигомера (42 аминокиселини A-beta олигомер, характеристики на AD), използвано от авторите, и PrP протеина беше подробно характеризирано, след което RD2D3 пептидът беше тестван за способността му да пречат на това взаимодействие и намаляват невроналната дегенерация при AD [12].

Характеризиране на олигомера A-beta1-42 - PrP взаимодействие

За това проучване са използвани четири конструкции на човешки рекомбинантен прион протеин (huPrP): пълният huPrP протеин (23-230), пресеченият huPrP протеин (23-144), имащ само N-крайната част и пресечените huPrP протеини. (90 -230) и huPrP (121-230) като са загубили някои остатъци от N-терминалната част. Изследователите са използвали различни методи, за да характеризират комплексите между олигомера A-beta1-42 и различните форми на huPrP: те първо са използвали градиентна хроматография на плътността (DGC), за да разделят няколко фракции според тяхното молекулно тегло. Събраните фракции се анализират в гел за електрофореза (SDS-PAGE), за да се оцени тяхната чистота. Те също така извършиха анализ по метода HPLC (високоефективна Течна хроматография) в обратна фаза, позволявайки по-специално количествено определяне на молекулите, присъстващи във всяка фракция.