Циркадни часовници и метаболизъм интеграция на метаболитни и екологични сигнали
Hélène Duez 1, 2, 3, 4 *, Yasmine Sebti 1, 2, 3, 4 и Bart Staels 1, 2, 3, 4 **
1 Institut Pasteur de Lille, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Лил, Франция
2 Inserm UMR 1011, ядрени рецептори, сърдечно-съдови заболявания и диабет, Лил, Франция
3 Университет Лил 2, Факултет по фармацевтични и биологични науки, Медицински факултет, 59006 Лил, Франция
4 Европейски геномен институт за диабет (EGID), FR 3508, 59000 Лил, Франция
Тялото ни е подложено на циркадни вариации, илюстрирани от самоподдържащ се ежедневен ритъм на активност/редуване на съня, телесна температура, сърдечна честота, метаболизъм и секрецията на много хормони. Тези ритми се генерират от молекулен часовник, чувствителен към енергийното състояние и присъстващ във всяка от нашите клетки. Те осигуряват еволюционно предимство, като очакват предсказуеми събития (прием на храна, лягане). Ето защо не е изненадващо, че смущения в часовника (работа на смени, липса на сън) имат вредни последици за нашето здраве.
Циркадните ритми се генерират от вътрешен молекулярен часовник, който синхронизира ежедневните физиологични вариации с редуването ден/нощ. Много поведенчески и физиологични процеси показват циркадна ритмичност, включително двигателна активност, цикли на сън/събуждане и метаболитни и ендокринни пътища. В периферните тъкани молекулярният часовник усеща енергийния статус, увлича се от времето на хранене и реагира на метаболитите, действащи като измервателни уреди за гориво, така че часовниковият механизъм може да насочи метаболитните потоци към най-подходящия времеви интервал. В резултат на това несъответствието на биологичния часовник и сигналите от околната среда, както по време на работа на джетлаг или смяна, може да доведе до нарушаване на метаболитната хомеостаза. В действителност, все повече доказателства от проучвания върху хора и животни илюстрират връзката между циркадното несъответствие и сърдечно-метаболитните заболявания.
Тази статия е част от тематичния брой „Диабет: възникващи терапевтични подходи“.
Причини и последици от промяна на биологичните ритми. Нашите циркадни ритми се генерират от молекулярен часовник и се синхронизират от екологични сигнали като светлина или време на хранене. Когато тези сигнали се променят или когато мутациите променят експресията на гени, кодиращи протеини, участващи в тактовата система, часовникът вече не е в състояние да регулира правилно нашата физиология. Могат да последват различни патологии, вариращи от нарушения на съня до депресия, но също така и някои видове рак, както и метаболитни и хормонални нарушения, които могат да доведат до развитие на затлъстяване, диабет и сърдечно-съдови усложнения.
Молекулни механизми на биологичния часовник
Свързване на часовника и метаболитния статус. Централният и периферният часовник интегрират сигналите на светлината и времето на хранене и координират биологичните ритми. На молекулярно ниво, CLOCK и BMAL1 активаторите увеличават експресията на Per и Cry репресори, които, когато са в достатъчно количество, навлизат в ядрото, за да потиснат CLOCK/BMAL1. Втори цикъл на транскрипция припокрива първия: CLOCK/BMAL1 активира експресията на Rev-erbα и ROR, които от своя страна регулират CLOCK и BMAL1. Метаболитните сигнали се предават на часовника чрез множество пост-транслационни модификации, модифициращи стабилността и действието на тези протеини, като по този начин позволяват да се коригира периода на цикъла. RN: ядрен рецептор; NHRE: елемент на реакция към ядрен рецептор; NAMPT: никотинамид фосфорибозилтрансфераза.
В допълнение към тези транскрипционни бримки има и пост-транслационни модификации (фосфорилиране, убиквитинация, ацетилиране/деацетилиране и др.), Които чрез модулиране на стабилността на тези различни протеини играят в периода на генерирания цикъл и позволяват да се коригира на 24 часа ([1] за скорошен преглед). Напоследък има доказателства за допълнително ниво на контрол върху часовника от miRNAs. Например, miRNA122, която е под директния контрол на Rev-erbα, проявява ритмична експресия в черния дроб на мишката, където от своя страна регулира много гени, участващи в метаболизма [2, 3]. Епигенетичните промени също участват в свързването на часовника с метаболитните сигнали. Няколко хистонови деацетилази като Sirt1 (сиртуин 1) и HDAC3, присъстващи в комплекса Rev-erbα/NcoR (ядрен рецепторен ко-репресорен протеин), като по този начин позволяват интегрирането на тези сигнали. Изтриването на HDAC3 води до метаболитни нарушения, както и до нарушаване на часовника [4]. Други модификации, като метилиране и ремоделиране на хроматин, играят важна роля в циркадния контрол на метаболизма (вж. [5] за преглед).