Безалкохолна мастна чернодробна болест

Хенрик Дансигиер, Офенбах

определение

Терминът „неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD)“ описва чернодробни промени, които хистологично приличат или наподобяват токсично за алкохола увреждане на черния дроб, но без значителна консумация на алкохол (> 20-25 g/ден) след задълбочена медицинска история и клиничен преглед. Спектърът на NAFLD включва стеатоза, неалкохолен стеатохепатит (NASH), стеатофиброза и чернодробна цироза. Появата на хепатоцелуларен карцином като последица от NAFLD също се съобщава все по-често [11, 12, 13, 25].

Епидемиология

70 до 95% от пациентите със затлъстяване с дългосрочен индекс на телесна маса (ИТМ)> 30 kg/m 2 имат мастен черен дроб, 9 до 30% NASH и 7 до 16% цироза [10]. Разпространението на NAFLD в общото население на западните индустриализирани нации се оценява на 20 до 25%, а на NASH от 2 до 3% [5, 25]. Наскоро проведено популационно кохортно проучване от САЩ показа, че честотата на NASH се е увеличила значително. Между 1980 и 1985 г. тя е била 4.2/10 5/година, между 1995 и 1999 г. е била вече 38/10 5/година [1]. Докато преди се смяташе, че затлъстелите жени са особено изложени на риск от NASH, по-скорошни проучвания показват, че мъжете с нормално тегло и деца с наднормено тегло също могат да имат лезии на NASH [4, 28]. Около две трети от всички пациенти с неясно повишаване на серумните нива на аминотрансфераза показват хистологично характеристиките на NAFLD, което е най-честата чернодробна промяна при тази група пациенти. Около 70% от всички чернодробни цирози, класифицирани като криптогенни досега, са възникнали въз основа на NAFLD.

етиология

В западните страни почти 90% от пациентите с NAFLD имат метаболитен синдром, чийто чернодробен компонент е NAFLD (табл. 1) [21]. Рискови фактори за развитието на NAFLD са затлъстяването (ИТМ ≥30 kg/m 2), хипергликемия (≥110 mg/dl), хиперинсулинемия, хипертриглицеридемия (≥150 mg/dl) и систолично кръвно налягане> 130 mmHg. Интересното е, че повишените серумни концентрации на аланин аминотрансфераза (ALT, GPT) не са независим рисков фактор за наличие на NAFLD [5].

Таблица 1. Причини и рискови фактори за безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD/NASH)

Метаболитен синдром (≥2 от последващите промени)

- Коремно затлъстяване (обиколка на талията при мъже> 102 cm,
за жени> 88 см)

- Високо активна антиретровирусна терапия (HAART)

Общо парентерално хранене

- Дивертикулоза на тънките черва с бактериален свръхрастеж

- синдром на Chanarin-Dorfman b

a Няма точна информация за честотата на лекарствено-индуцирания NASH. Причинната връзка също не е сигурна в повечето от докладите.

b Синдромът на Chanarin-Dorfman (миопатия, мастна чернодробна болест, ихтиоза, катаракта и хипоакузия) е рядко, автозомно-рецесивно наследствено нарушение на съхранението на неутрални липиди, вероятно резултат от мутация на ABDH5.

Рискът от развитие на NAFLD и неговото прогресиране (фиброза, цироза) се увеличава с броя на компонентите на метаболитния синдром и степента на инсулинова резистентност. Разпространението и тежестта на NAFLD корелират по-специално с степента на висцерално затлъстяване, което може лесно и надеждно да бъде оценено с помощта на обиколката на талията. Съществува значителна корелация между степента на затлъстяване на черния дроб и съотношението на обиколката на талията към тазобедрената става (съотношение талия към бедрото).

Дори при пациенти със затлъстяване и пациенти без захарен диабет тип 2, NAFLD е тясно свързан с метаболитни нарушения като инсулинова резистентност, хипертриглицеридемия и хиперурикемия. Особено при хора с нормално тегло, развитието на NAFLD може да предшества тези метаболитни промени [19].

Взаимоотношенията между захарен диабет и черния дроб са сложни. 25 до 75% от пациентите с NASH страдат от захарен диабет тип 2 или от предшественици на диабет. Чернодробната цироза е четири пъти по-често при диабетици, отколкото при недиабетно болни. Повечето диабетици тип 2 също са с наднормено тегло и в отделни случаи не е възможно да се оцени патогенетичната стойност на всеки отделен рисков фактор поотделно. Комбинацията от захарен диабет и затлъстяване изглежда е свързана с по-голям риск от NASH, отколкото всяко самостоятелно заболяване.

В допълнение към метаболитните промени, лекарствата също трябва да се разглеждат като тригери за стеатохепатални реакции. Причинната връзка между стеатохепатита и многобройните лекарства, които са обвинени за това, обаче не е сигурна във всички случаи. Чернодробните странични ефекти на йодсъдържащия антиаритмичен амиодарон са добре документирани. Поради много дългия полуживот, нивата на амиодарон в серума все още могат да бъдат измерени месеци след края на терапията. Натрупването му в черния дроб може да доведе до продължаване на развитието на стеатохепатитните лезии дори след прекратяване на терапията.

Затлъстяването в черния дроб се разглежда като правило при хронична инфекция с хепатит С. Докато HCV генотип 3 има преки стеатогенни ефекти, HCV генотип 1 насърчава развитието на инсулинова резистентност и в резултат на това мастна чернодробна болест [30].

През 70-те години хирургични интервенции за лечение на затлъстяване пермагна като байпас на йеюноила, обширни резекции на тънките черва със синдром на късото черво или гастропластика са проследени в до 25% от случаите на мастен чернодробен хепатит, някои с остра чернодробна недостатъчност и фатален изход.

В единични случаи се съобщава за мастен чернодробен хепатит при болест на Вебер-Кристиан, A-β-липопротеинемия, липодистрофия, дистрофия на крайниците, дивертикулоза на тънките черва и хипоталамо-хипофизна дисфункция. Болестта на Уилсън понякога може да се скрие зад хистологичната диагноза на стеатохепатит при деца и юноши.

Таблица 1 обобщава различните причини и рискови фактори за безалкохолни мастни чернодробни заболявания.

Патогенеза

Клетките на чернодробния паренхим стават мастни, когато синтезът и/или снабдяването с неутрални мазнини надвиши тяхното чернодробно разграждане или отстраняване. Точната патогенеза на NASH все още не е ясна. Несъмнено многобройни фактори като инсулинова резистентност, мастни чернодробни клетки, ендотоксини, провъзпалителни цитокини, оксидативен стрес, митохондриални промени, апоптотични процеси и генетични фактори допринасят за развитието на различните клинични картини на NAFLD. Не е известно защо в единия случай има само проста стеатоза, а в другия също некровъзпалителни и фиброзни промени.

Основното патогенетично значение е инсулиновата резистентност - особено в мастната тъкан и скелетните мускули - което води до натрупване на триглицериди в черния дроб (фиг. 1) [7]:

Фиг. 1. Инсулинова резистентност в мастната тъкан и скелетните мускули води до повишен синтез на чернодробни триглицериди и мастно чернодробно заболяване. FFS: свободни мастни киселини

При здрави хора инсулинът инхибира хормон-чувствителната липаза в мастната тъкан и по този начин хидролизата на триглицеридите и освобождаването на свободни мастни киселини (FFA). Повишената висцерална адипоцитна маса и дезинхибираната активност на хормоночувствителната липаза в случай на инсулинова резистентност водят до повишена хидролиза на триглицеридите и допринасят за повишените плазмени нива на FFS, особено в порталната венозна кръв. Резултатът е повишено усвояване на FFS от хепатоцитите.
Инсулиновата резистентност на скелетните мускули води до повишено усвояване на глюкоза в хепатоцитите поради намаленото мускулно поемане на глюкоза чрез хипергликемия (фиг. 1).

Тъй като при пациенти с NAFLD/NASH инсулиновата резистентност в черния дроб, за разлика от мастната тъкан и скелетните мускули, е само частично изразена, т.е.не всички инсулиночувствителни процеси са засегнати еднакво, чернодробната липогенеза остава относително чувствителна към инсулин дори в състояния на инсулинова резистентност. Последицата е повишената липогенеза, което води до повишено съдържание на триглицериди в черния дроб (фиг. 1). В допълнение, хроничната хиперинсулинемия намалява синтеза на аполипопротеин В100 и по този начин свързания с VLDL (липопротеини с много ниска плътност) износ на липиди от чернодробните клетки. В крайна сметка хиперинсулинемията води до увеличаване на чернодробния синтез на триглицериди с едновременно инхибиране на секрецията на триглицериди като VLDL (стеатоза).

В допълнение, FFS увеличават липидната пероксидация в черния дроб, те генерират силно реактивни кислородни видове (ROS), стимулират експресията на провъзпалителни цитокини, като тумор некротизиращ фактор алфа (TNF-a), и по този начин насърчават некроинфламаторните процеси и чернодробната фиброза (стеатохепатит) ) (Фиг. 2) [16]. При висцерално затлъстяване свръхпроизводството на TNF-a в мастната тъкан насърчава и поддържа инсулинова резистентност в смисъл на порочен кръг. Структурните и функционални промени в митохондриите при пациенти с NASH нарушават синтеза на АТФ. Нарушената енергийна хомеостаза допринася за увреждане на черния дроб [26].

Фиг. 2. Липидната пероксидация, реактивните кислородни видове (ROS) и проинфламаторните цитокини са важни патогенетични фактори, които насърчават прогресията на чернодробното увреждане от стеатоза до стеатохепатит (клетъчно увреждане, възпаление, фиброза).

PMN: полиморфноядрени (неутрофилни) гранулоцити

Повишените ендотоксини от червата освобождават възпалителни цитокини, особено TNF-α, интерлевкин 6 и интерлевкин 12 от клетки на Kupffer и от възпалителни клетки, инфилтриращи черния дроб. Тези медиатори, заедно с потенциално токсични FFS (виж по-горе), генерират ROS, които излагат хепатоцитите на оксидативен стрес, който допринася главно за увреждане на клетките чрез пероксидация на мембранните липиди и увреждане на ДНК. Цитохромите, които участват най-много в липидното окисление, CYP2E1 и CYP4A, се активират при пациенти с NASH и генерират повече ROS. Междинните продукти на ROS-индуцираното увреждане на черния дроб и възпалителните медиатори стимулират чернодробните звездни клетки (Ito клетки) и поддържат фиброгенезата.

Напоследък адипоцитните хормони лептин и адипонектин получават все по-голямо внимание при развитието на чернодробна фиброза, включително NASH:

Лептинът, продукт на гена ob, се използва предимно за регулиране на телесното тегло. Като аферентен сигнал намалява апетита. Лептинът се образува главно в адипоцитите, но също и в плацентата, в стомашното дъно, в скелетните мускули и в черния дроб. Той участва в предаването на сигнал, индуциран от инсулин, и в регулирането на метаболизма на глюкозата в мускулите, черния дроб и мастната тъкан. При пациенти със затлъстяване високите серумни концентрации на лептин насърчават инсулиновата резистентност и евентуално насърчават развитието на NAFLD чрез този механизъм.
Адипонектинът е антидиабетен и антиатерогенен полипептид, чието серумно ниво корелира със системната инсулинова чувствителност. Адипонектинът стимулира окисляването на мастните киселини в мускулите, насърчава действието на инсулина върху хепатоцитите и подобрява пост-абсорбиращото инсулиново медиирано инхибиране на освобождаването на чернодробна глюкоза. В допълнение към метаболитните си ефекти, Адипонектин има и противовъзпалителни ефекти. Намалени нива на адипонектин са описани при NAFLD; при пациенти с NASH експресията на чернодробния адипонектин е намалена в сравнение с пациентите с проста стеатоза [18].

Генетичните полиморфизми също влияят върху липидния метаболизъм и развитието на стеатоза: Генетично детерминираните промени в аполипопротеина Е и намаляването на експресията на микрозомалния триглицериден трансферен протеин, който играе централна роля в сглобяването на липопротеините, са свързани с намалено липидно отстраняване от черния дроб.

За да се опростят нещата, може да се обобщи, че инсулиновата резистентност е централният патогенетичен фактор за развитието на стеатоза. Хроничното провъзпалително състояние в метаболитния синдром, което се поддържа главно от висцералната мастна тъкан, е придружено от образуването на реактивни кислородни радикали, липидни пероксиди и провоспалителни цитокини, които увреждат хепатоцитите чрез повишен оксидативен стрес и проправят пътя от простото затлъстяване до стеатохепатит и фиброза (Фиг. . 2).

Хистопатология

Стеатозата е отличителен белег на NAFLD и е от съществено значение за диагностиката. Най-вече има груба вакуоларна мастна тъкан, в която голяма цитоплазмена мастна капка изтласква ядрото на хепатоцитите към клетъчния ръб. Отделните хепатоцити могат да се разкъсат, да се стичат заедно, за да образуват „мастни кисти“ и да причинят възпалителна клетъчна инфилтрация с образуването на така наречените липогрануломи. Чистата микровезикулна мастна дегенерация е по-рядко срещана, при която чернодробните клетки се пълнят с малки и малки мастни вакуоли, които придават на цитоплазмата пенест вид. Клетъчното ядро остава в средата. Често се наблюдава смесена картина на микро- и макровезикулно затлъстяване. Отлагането на мазнини при NAFLD обикновено започва в зона 3 (перицентрално) и при тежки случаи може да обхване целия ацинар. Появата на ядра, съдържащи гликоген („ядрени дупки“), предимно в ацинарна зона 1, е свързана с диабетно метаболитно състояние.

Преходът от мека стеатоза към стеатохепатит е течен. Пълната хистологична картина на NASH се характеризира с поява на увреждане на чернодробните клетки (мастна дегенерация, балониране, некроза, апоптоза), придружено от възпалителни лобуларни клетъчни инфилтрати (предимно неутрофилни гранулоцити, също мононуклеарни клетки) и редуващо изразена перисинусоидална фиброза в зона 3 (Фиг. 3–5). Мислещото тяло на Mallory, сидерозата на хепатоцитите и мегамитохондриите са незадължителни лезии и не са абсолютно необходими за диагнозата [8]. Системите за хистологично оценяване на NAFLD са полезни за клинични проучвания, но могат да бъдат отхвърлени за диагностика в ежедневната практика.

Фиг. 3. Апоптотична чернодробна клетка в мастен черен дроб. Хематоксилин и еозин.