Beckwith-Wiedemann (BWS) eUniversity Редки болести

Михаил Волощук

Клинично определение

редки

Синдромът на Бекуит-Видеман е описан от J. B. Beckwith през 1963 г. в Америка и от H. R. Wiedemann през 1964 г. в Европа, който документира и съобщава няколко пациенти, които показват признаци на този синдром.

BW е един от синдромите с прекомерен растеж, характеризиращ се с макрозомия, макроглосия, висцеромегалия, някои аномалии в развитието, включващи особено затваряне на коремната стена (омфалоцеле), към които могат да се добавят и други аномалии. В допълнение към плурималформативния синдром, пациентите също са по-склонни да развият злокачествени заболявания, особено тумор на Wilms или нефробластом.

Честота на заболяването

Синдромът не е много рядък, в проучване от 1970 г. честотата възлиза на 1/13 700 живородени, но изглежда, че цифрата е подценена.

Генетични аспекти

BWS са мултигенна, сложна етиология поради генетични грешки, които могат да възникнат в областта на късото рамо (p) на хромозома 11 (11p15). Всички тези грешки могат да бъдат разпределени в различни соматични мозайки, което обяснява някои фенотипни различия на индивиди със същата аномалия. Гени за растежни фактори, както и туморни супресорни гени се намират в гореспоменатия регион, което обяснява появата на тумори (60% от всички тумори са тумори на Wilms) при 7,5 - 10% от пациентите с BWS.

Регионът "11p15" е организиран в два домейна: теломерният домейн, който включва гените IGF2 и H19, контролирани от центъра за пръстови отпечатъци IC1, и центромерният домейн, който включва гените CDKN1C, CDNQ1 и KCNQ1OT1, контролиран от центъра за пръстови отпечатъци.

Идентифицираните генетични грешки, видовете пръстови отпечатъци по баща или майка, обясняват различните фенотипни аспекти на синдрома:

• 1 - 2% от случаите на BWS се обясняват с цитогенетични аномалии (транслокации или инверсии от майчин произход и тризомии с дублиране на баща), които могат да засегнат региона 11p15.

• Приблизително 20% от случаите се дължат на бащината еднородствена дизомия на 11p15 региона (UPD), и с двете области. Често се представя с хемихиперплазия и/или висцеромегалия с различна експресивност поради разпределението на мозайката; повишен риск от солидни тумори.

• Мутации в гена CDKN1C (известен също като p57KIP2). Те представят типичен BWS фенотип, най-често с очевидно семейно разпределение, много често с омфалоцеле; нисък риск от тумор на Wilms и други тумори; единственият докладван тумор е невробластом.

Епигенетични аномалии: в 10% от случаите се наблюдава хиперметилиране на гена H19 (туморен супресорен ген). По-често хемихиперплазия и/или висцеромегалия; повишен риск само от тумор на Wilms; 55 - 60% от пациентите имат деметилиране на KvDMR1, 5 'краен регион на гена KCNQ1OT1 (известен също като LIT1 или KvLQT1 - AS); генът обикновено се експресира чрез бащиния алел и участва в регулирането на отпечатъка на центромерния домен. Той представя по-често омфалоцеле и относително нисък риск от тумори като хепатобластома, рабдомиосарком, гонадобластома и др .; микроделеции на центровете за пръстови отпечатъци IC1 и IC2 (неизвестна честота), които също се проявяват чрез хиперметилиране на гена H19 или деметилиране на гена KCNQ1OT1.

Клинични признаци

За клиничната диагноза на WBSse се разглеждат 4 основни признака и поредица от незначителни признаци.

Основни признаци се срещат в над 50% от случаите (в скоби честотата на поява):

• Макроглосия (95%), макрозомия или прекомерен растеж, преди и след раждането продължава в детска възраст (80%), отслабва и изчезва с възрастта (тегло и ръст се увеличават при раждане - 52 см, 4000 г)

• Дефекти на коремната стена (65%): омфалоцеле, ректална диастаза;

• Висцеромегалия (50%): кардиомегалия, хепатомегалия, спленомегалия, панкреатична хиперплазия, големи бъбреци, хиперпластични надбъбречни жлези.

Незначителни признаци се срещат в по-ниски проценти:

• Неонаталната хипогликемия (40%), поради панкреатична хиперплазия, обикновено е умерена и преходна, Хемихиперплазия (30 - 35%), Nevus flameus на лицето (30%)

• Някои предсърдни аномалии (характерна бразда на лоба, задни вдлъбнатини на спиралата и др.), Налични при 30% от пациентите

• Ембрионални тумори (7,5 - 10%): тумор на Вилмс, невробластом, карцином на надбъбречната жлеза, хепатобластом, рабдомиосарком и др.

• Генитални аномалии (големи гениталии и при двата пола, крипторхизъм), полихидрамниони, висцерални или ендокринни аномалии (кардиомиопатия, бъбречна медуларна дисплазия, адренокортикална цитомегалия, хипофизна хиперплазия)

• Краниофациална дисморфия (голяма фонтанела, изпъкнал метопичен шев, изпъкнала тилна част, груби черти, изпъкнали очи)

Установяване на диагнозата. Диагностични методи

Диагнозата на WBSse може да бъде посочена по клинични критерии. Повечето случаи показват много признаци при внимателен анализ, но общоприето е, че диагнозата BWSse може да посочи съществуването на поне 3 признака, от които има поне 2 основни признака. Диагнозата може да бъде трудна при непълни форми:

• Несиндромна аномалия с хиперраст (участие на гена IGF2)

• Изолирана хемихиперплазия, свързана с грешки в региона 11p15 и туморен риск

• В по-малко типични случаи трябва да се имат предвид други хипер-растящи синдроми, като например:

- Синдром на Симпсън-Голаби-Бехмел: е различен генетичен обект, с други биохимични и молекулни основи и предаване, свързани с Xvisceromegaly, но има вродена сърдечна малформация, различна дисморфия на лицето с епикантус и монголоидни клепачи, допълнителни зърна, цепнатина на небцето сегментиране на органи (бели дробове, черен дроб и др.)

- Синдром на Perlman, неизвестна патогенеза, предаване на RA, макрозомия, висцеромегалия, хамартоми и други тумори на бъбреците (вероятно Wilms), хиперплазия на панкреаса с хиперинсулинизъм, възможни дефекти на коремната стена. Той има друга лицева дисморфия със сплескан корен на носа, дълга и обърната горна устна, микрогнатизъм, съдови и ЦНС аномалии. Но това е много по-лошо, с висока неонатална смъртност.

- Синдром на Сотос, обикновено спорадични случаи са нови доминиращи мутации, редки фамилни случаи с предаване на DA, включващи гена NSD1, разположен в дългото рамо на хромозома 5 (5q35). Той има макрозомия, свръхрастеж, леко повишен риск от тумор на Вилмс. Той обаче има друга черепно-лицева дисморфия с мозъчен гигантизъм, високо чело, прогнатизъм, трапчинка на брадичката, хипотония, хиперлаксичност на ставите, променлива психомоторна изостаналост с езикови и поведенчески нарушения, възможни конвулсии, вътрешен хидроцефалий, големи ръце и крака, дефекти на сърдечната преграда напреднала костна възраст.

За диагностицирането на споменатите клинични форми клиничната оценка трябва да бъде удвоена чрез подходящи изследвания:

• Цитогенетичният анализ на региона 11p15, евентуално удвоен чрез използването на методи FISH (флуоресцентна in situ хибридизация) може да подчертае редки транслокации, инверсии или тризомии.

• Молекулярната диагноза може да бъде трудна поради многото видове мутации или възможни епигенетични промени в региона 11p15. Те трябва да бъдат корелирани с възможната еднородствена дисомия или със съществуването на мозайка.

Генетични съвети

Генетични съвети: 85% от BWS са спорадични и 15% са семейни. В фамилни случаи синдромът се предава съгласно автозомно доминиращ модел с променлива експресивност, определена от геномните импринтиращи феномени, дублирането на съседните гени в региона 11p15 и от реализираните соматични мозаицизми. Поради генетичната хетерогенност, генетичният риск при семейства с BWS зависи от вида на генетичната грешка, която може да бъде очевидна в пробанда:

- В случай на цитогенетични аномалии, рискът от наследствени наследници е до 50% в случай на транслокация или инверсия на майчин произход от региона 11p15. Рискът обаче не е добре установен при балансираните транслокации от бащин произход в същия регион.

- В случай на бащинска UPD на региона 11p15, рискът от рецидив е много нисък, тъй като е резултат от постзиготично събитие.

- В случай на CDKN1C генна мутация, майката на BWSare има риск от до 50% рецидив на синдрома при потомство. Поради бащиния пръстов отпечатък бащата на BWS има теоретичен 0% риск от предаване на болестта на потомството, но 50% от тях ще бъдат носители на мутацията. Носителите поради майчиния отпечатък ще предадат болестта на следващото поколение.

Описани са няколко фамилни случая с епигенетични промени, деметилиране на гена KCNQ1OT1 (дори микроделеция на гена KCNQ1OT1), хиперметилиране на гена H19, микроделеция на IC1 и може да има макроглосия. Поради неизвестната честота на микроделеции IC1 и IC2, не е възможно точно изчисляване на генетичния риск при тези аномалии.

Пренатална диагностика

Пренаталната диагностика на BWS е възможна с помощта на ултразвуково изследване на плода, което може да подчертае свръхрастеж или дефекти в коремната стена. Пренаталната цитогенетична диагноза може да разкрие транслокации, инверсии и дублирания. Молекулярната пренатална диагностика може да открие UPD на баща или дори CDKN1C генни мутации. Няма налични данни за пренаталното използване на тестове за изследване на епигенетични промени.

Еволюция и прогноза

Еволюцията и прогнозата на BWS зависят не само от скоростта на клиничната диагноза, която изисква наблюдение на пациента, но и от точността на цитогенетичните или молекулярните изследвания.

Възможности за лечение, грижи и проследяване

Явленията на хиперрастеж, които имат пренатално начало и се развиват в детска възраст, постепенно ще отслабнат и ще изчезнат в зряла възраст.

Омфалоцеле трябва да се лекува хирургично веднага след раждането.

В първите дни след раждането новороденото с WBSse следи кръвната си захар (на всеки 6 часа), за да избегне хипогликемични атаки, които могат да оставят сериозни неврологични последствия.

Макроглосия може да бъде лекувана хирургично от лицево-челюстен екип.

Противораковото наблюдение е много важно и доста трудно при пациента с WBS (7,5 -10% развива тумори), особено през първите 6 години от живота. Тежестта на фенотипните промени, особено хемихиперплазия и висцеромегалия, понякога са (но не непременно) свързани с повишен риск от рак. Молекулярните изследвания (вж. "Генетични аспекти") ни позволяват днес да оценим дали пациент с BWS има повишен или нисък риск от прогресия на тумора и по-специално тумор на Wilms. На тази основа са разработени противоракови скрининг и протоколи за управление за деца с WBS.

При пациенти с дефекти на теломери от региона 11p15 (30% от случаите) се препоръчва ултразвук на корема на всеки 3 месеца, редувайки се с клинична консултация през първите 6 години от живота.

При пациенти с центромерни дефекти (70% от случаите) се препоръчва ежемесечно клинично изследване през първата година от живота и коремно ултразвуково изследване, на всеки 3 месеца, последвано от клинична консултация през първите 6 години от живота.

Плазмените нива на алфа-фетопротеин (AFP) могат да се използват като рутинен индикатор в антитуморното наблюдение. Повишеното му ниво трябва да се интерпретира според общото специфично ниво на деца с WBS, тъй като AFP обикновено е по-висок при деца с WBS, отколкото при нормални деца от популацията.