Атипични невролептици - фармацевтична критика - Infomed Online

Атипични невролептици

Общ преглед

Следният преглед има за цел да направи опит за оценка на стойността на така наречените атипични невролептици, като се обърне специално внимание на фармакотерапията на шизофреничните разстройства.

Като цяло групата вещества, известна като невролептици, със сигурност е избраната терапия за шизофренични разстройства днес, дори ако ентусиазмът може да е намалял донякъде от въвеждането му през 50-те години. Безспорната ефективност по отношение на (продуктивните) психотични симптоми се компенсира от недостатъчния ефект върху негативните симптоми или върху когнитивните увреждания, устойчивостта към терапия и различните нежелани ефекти. Невролептиците също се доказват в дългосрочно лечение по отношение на защитата от рецидив; Въпреки това, нежеланите ефекти по-специално влошават приемането от страна на лекуваните. Ранното лечение има благоприятен ефект върху по-нататъшната прогноза; Досега нелекуваните пациенти реагират по-добре като цяло на невролептични лекарства, но също така са по-чувствителни към екстрапирамидни разстройства

Като цяло обаче невролептиците са едно conditio sine qua non при лечението на шизофренични разстройства, като се вземат предвид допълващи се психотерапевтични и психосоциални подходи. (1) Сред тях когнитивните терапии, поведенческата терапия и психо-образователните семейни грижи постигат доказана и релевантна печалба.

Какво представляват атипичните невролептици?

От няколко години невролептиците са етикетирани с етикета „нетипични“, които се различават от „конвенционалните“ невролептици като халоперидол (Haldol® и др.) по-малко екстрапирамидни странични ефекти и повишена ефективност в случай на негативни симптоми трябва да прави разлика. (За подробности относно положителните и отрицателните симптоми вижте "Минус симптоми" по-долу.)

Това е разнородна група. Клозапин (Leponex®) може да се нарече прототип. Това е веществото, което не само е най-добре документирано в тази група, но и се счита за най-ефективно. Структурно и фармакологично са тясно свързани с клозапин Оланзапин (Zyprexa®) и Кветиапин (Seroquel®). Рисперидон (Risperdal®) също е относително добре документирано вещество, но има малко по-различни свойства. Амисулприд (Solian®), производно на добре познатия сулпирид (Dogmatil®), се различава значително от останалите вещества в групата. Други атипични невролептици като Зипразидон все още не е въведен в Швейцария.

Досега тези вещества отговарят на изискването за по-благоприятно съотношение на ефективност и странични ефекти от "конвенционалните" невролептици досега е било признато само частично. В края на краищата се счита за доказано, че атипичните невролептици по-малко екстрапирамидни нарушения кауза. Повечето също не предизвикват значителна хиперпролактинемия. В други области - като негативни симптоми или когнитивни увреждания - все още не е доказано ясно групово предимство. Изследване, което предизвика голямо раздвижване, дори като цяло поставя под съмнение предимствата на атипичните невролептици, но е малко вероятно да отговаря напълно на методологичните критерии. (2)

Също и въпросът кой Механизми на действие "атипия" се основава не може да се отговори еднообразно или категорично. Като цяло може да се твърди, че невролептиците са антагонисти на допамин D2 рецепторите в мезолимбичната система (основен ефект), както и в нигростриаталната система (включително екстрапирамидни странични ефекти).

Друго обяснение се основава на механизъм „удари и бягай“, т.е. Атипичните невролептици биха се отделили по-бързо от заетите рецептори. Това би позволило интермитентна ендогенна допаминова активност в нигростриаталната система и по този начин ще намали съответните странични ефекти. (3)

Раздаляването на кривите на дозата и ефекта за антипсихотични ефекти или екстрапирамидни странични ефекти трябва да бъде нетипично. Въпреки това, високите дози атипични невролептици причиняват екстрапирамидни нарушения също толкова често, колкото конвенционалните вещества. Само с клозапин не е възможно да се постигнат рецепторни професии, необходими за екстрапирамидни симптоми, дори в най-високите дози.

Отделните вещества

По-новите атипични невролептици са разгледани подробно в предишни издания на това списание; тук трябва да следва само обобщаващ преглед.

Рецепторният профил на свързване на кветиапин (Seroquel®) също е разнообразен. (6)
Първоначално се очаква седация и понякога - в резултат на блокадата на адренергичните a 1 рецептори - ортостаза, поради което се препоръчва титриране на дозата от 50 mg на ден в диапазона от 300 до 400 mg на ден. Поради краткия полуживот (около 7 часа) са необходими две или три дози дневно. Според мета-анализ, публикуван през 1999 г., кветиапин (аналогичен на оланзапин и рисперидон) се оказва наравно с конвенционалните невролептици по отношение на желания ефект и превъзхожда по отношение на екстрапирамидните нарушения. (7) Спектърът на страничните ефекти до голяма степен съответства на този на оланзапин; хиперпролактинемия не се очаква, а наддаване на тегло. Отделни случаи на удължаване на QTc и неутропения също са описани за кветиапин.

Рисперидон

При рисперидон (Risperdal®) се очакват само няколко екстрапирамидни нарушения в дозовия диапазон от 2-4 mg/ден, препоръчани днес, за разлика от много по-високите дози (8-12 mg/ден), които са били използвани в началото (8), но нито едно (9) Рисперидон е единственият от атипичните невролептици, за който е доказано, че е ефективен в ниски дози (1 mg дневно) дори при хора с деменция. Наддаването на тегло е по-често при рисперидон, отколкото при конвенционалните невролептици, но значително по-малко, отколкото при други атипични невролептици. Въпреки това, седацията, ортостазата и тахикардията също са често срещани. Хиперпролактинемия също се наблюдава относително често, въпреки че клиничното й значение е противоречиво. Възможно е удължаване на QTc времето и (очевидно много рядко) развитие на диабет.

Амисулприд (Solian®) е документиран доста скромно в сравнение с други нетипични невролептици. (10) Производителят препоръчва използването на 400 до 800 mg/ден за остри шизофренични разстройства. Лекарството е тествано в много различни дози и се казва, че във високи дози (800-1000 mg/ден) е наравно с конвенционалните невролептици по отношение на плюс симптоми. (11) В двойно-сляпо проучване дневните дози от 50 до 300 mg установяват благоприятен ефект върху негативните симптоми. (12) Амисулпридът очевидно причинява екстрапирамидни нарушения по-рядко от халоперидол, но по-често хиперпролактинемия. Наблюдавано е повишаване на теглото, стомашно-чревни симптоми, хипотония, епилептични припадъци и единични случаи на удължаване на QTc.

Индивидуални въпроси

С неравномерно определение в това отношение, до 40% от пациентите с конвенционални невроплетици показват постоянни психотични симптоми, а до 60% имат значителни остатъчни симптоми. Поне 30% от тези хора, а според по-скорошни проучвания дори до 70% (особено при по-дълги периоди на прием на лекарства) се възползват от клозапин. (13) За по-новите вещества (оланзапин, рисперидон) има аналогични първи индикации, но в никакъв случай категорични доказателства. Тази цялостна оценка беше потвърдена наскоро в допълнителен мета-анализ. (Lit)

При шизофренични разстройства положителните/плюс симптоми могат да бъдат разграничени от негативни/минус симптоми. The Положителни симптоми се приписват, наред с други неща: халюцинации (особено под формата на чуване на гласове или звучащи мисли), заблуда (като заблуждение или идея, като разпространение, вдъхновение и оттегляне на мисли), причудливо поведение и формални разстройства на мисълта (от разхлабване на асоциациите до пълно разпадане/несъгласуваност на мисълта) ). The Минус симптоми включва, наред с други неща, изглаждане на афекта, обедняване на езика (както формално, така и по отношение на съдържанието), намалено желание и социално отдръпване.

Ясната оценка на лекарствената ефективност на невролептиците се затруднява от терминологичната неточност: По правило трябва да се прави разлика между "първични" негативни симптоми (в по-тесния смисъл на дефицит или остатъчни симптоми), т.е. в резултат на самите положителни симптоми, на странични ефекти на лекарството (включително екстрапирамидни разстройства), на дисфорични или депресивни настроения или на психосоциална депривация. Клозапин има благоприятен ефект в сравнение с халоперидол, но това в крайна сметка се дължи на значително по-изразените (вторични) негативни симптоми при халоперидол. (15) В общата оценка подобрението при клозапин се отнася само до вторични негативни симптоми в други проучвания. Изследванията върху оланзапин и други атипични невролептици също имат подобни ограничения.

Когнитивно увреждане

При 40 до 60% от пациентите с шизофренични разстройства могат да бъдат демонстрирани измерими невропсихологични дефицити (особено внимание и концентрация, мнестични и изпълнителни показатели). Допълнителни когнитивни нарушения се появяват при конвенционалните невролептици. Клозапин, от друга страна, подобрява индивидуалните когнитивни функции (16), което обаче не се възпроизвежда във всички проучвания. (17) Засега обаче може само да се предположи, че новите атипични невролептици „обещават подобрение на когнитивните функции“. (Lit)
Тардивна дискинезия

Късни екстрапирамидни нарушения могат да се появят след три до шест месеца невролептично лечение, но те обикновено са резултат от дългогодишно лечение; в зависимост от диагностичния праг при около 30% след пет години и около 50% след десет години. Съответно са необходими адекватни дългосрочни проучвания, които не са достъпни за по-новите атипични невролептици. Смята се обаче, че по-вероятно е да се появят тардивни дискинезии, когато ранните дискинезии вече са се проявили. И обратно, остава под въпрос дали по-малкото ранни екстрапирамидни разстройства - които са напълно потвърдени с по-новите атипични невролептици - позволяват да се направи заключението, че рискът от тардивна дискинезия е по-малък. Тардивна дискинезия рядко се появява при клозапин.

Тардивните дискинезии могат да варират по тежест с течение на времето, но рядко изчезват напълно. Не е налице документирано ефективно лечение: „Превенцията е най-доброто лечение“. Както бе споменато, при преминаване към клозапин понякога може да се постигне подобрение. Има подобни показания за оланзапин и в по-малка степен за рисперидон.

Метаболитни нарушения

Увеличаването на теглото и нарушенията на метаболизма на глюкозата или липидите привличат все по-голямо внимание. Повишаването на теглото е изразено при клозапин, но едва ли по-малко при оланзапин и кветиапин, рисперидонът заема средна позиция. Хиперлипидемии се наблюдават при клозапин, оланзапин и кветиапин. Като цяло честотата на диабет е повишена при тези с шизофренични разстройства. Подозира се, че клозапин и оланзапин са причина за хипергликемия или захарен диабет по-често от кветиапин и рисперидон.

В допълнение към галактореята, хиперпролактинемията е свързана и с менструални нарушения и сексуална дисфункция. При клозапин, оланзапин и вероятно също кветиапин, в най-добрия случай се очакват преходни повишения, с амисулприд или рисперидон, от друга страна, се наблюдават също толкова ясни, зависими от дозата и постоянни повишения на нивата на пролактин, както при конвенционалните невролептици.

Гериатрични съображения

При по-възрастни хора с шизофренични разстройства се очаква атипичните невролептици да имат същия ефект като силно мощните конвенционални вещества. Едно изключение: клозапин вече не се предлага поради по-широкия си, преди всичко антихолинергичен спектър от странични ефекти. Само рисперидон е официално одобрен като "ограничена във времето фармакотерапевтична добавка" за деменция. „Продължавайте бавно и останете ниско“ остава валидно; оптималната доза рисперидон е 1 mg (деменция) или 2 mg на ден (шизофренични и шизо-афективни разстройства). При тези дози едва ли се очаква удължаване на QTc времето. При тардивна дискинезия не само продължителността на невролептичното лечение, но и възрастта е рисков фактор; разпространението на спонтанната дискинезия обаче се увеличава с възрастта.

Доколкото атипичните невролептици имат и седативен ефект, те могат да бъдат полезни при остро лечение срещу възбуда, тревожност или безсъние. При повечето пациенти обаче ефективното намаляване на положителните симптоми трябва да бъде напълно развито само след няколко седмици. Времената обаче са съвсем различни; след две до шест седмици обикновено трябва да се постигне максимален ефект. Не е ясно дали има някакви реални разлики между различните Susbtanzen в това отношение.

Понякога изразеното клинично впечатление, че новите атипични невролептици са по-малко (бързо) ефективни при остри психотични, възбудени състояния, не може да бъде потвърдено в проучвания: (19) Комбинацията от 2 mg рисперидон в течна форма и 2 mg лоразепам (Temesta®) е Ефективност, подобна на интрамускулната инжекция от 5 mg халоперидол и 2 mg лоразепам в рамките на 30-60 минути перорално приложение. По същия начин средно 15 mg оланзапин след три дни не се различава значително от средно 15 mg халоперидол по отношение на ефекта при хора с възбудени състояния.

---