Асимптоматична хиперурикемия Има ли праг, над който трябва да се провежда онлайн CFD
67-годишен пациент със захарен диабет тип 2, статус след Миокарден инфаркт и стентиране на ramus interventricularis anterior (RIVA, LAD), артериална хипертония и хипертриглицеридемия се представят на общопрактикуващия лекар за преглед. Пикочната киселина в серума е 11,6 mg/dl. Засега няма подагра или камъни в бъбреците. Няма известен генетичен щам за подагра. Трябва ли този пациент да бъде лекуван с алопуринол, например, за да се предотвратят бъдещи прояви на подагра и/или да повлияят положително на сърдечно-съдовия или бъбречния им риск?
Има явна липса на висококачествени проучвания, разследващи превантивното медикаментозно лечение на асимптоматична хиперурикемия. Наличните досега индикации за възможен положителен ефект в най-добрия случай са хипотези. С оглед на редкия, но потенциално фатален синдром на свръхчувствителност към алопуринол, човек трябва да се въздържа от терапия с алопуринол за асимптоматична хиперурикемия. Това се отнася и за много високи нива на пикочна киселина в серума.
заден план
Препоръката S1 за действие на DEGAM препоръчва като цяло да се въздържат от медикаментозно лечение при асимптоматична хиперурикемия [1]. Няма изрично твърдение за много високи нива на пикочна киселина. В действителността на германското здравеопазване, обаче, около 60% от кохортата на общопрактикуващите лекари, анкетирани в Северен Рейн-Вестфалия, също лекуват асимптоматични пациенти без предишни пристъпи на подагра, ако нивото на пикочната киселина е над 8 mg/dl [2]. Възможните причини за това са, от една страна, първичната профилактика на подагрозни пристъпи и прояви на уратни отлагания (уролитиаза, образуване на тофус), а от друга страна, профилактика на сърдечно-съдови инциденти и бъбречна недостатъчност. Изглежда, че лекарите се затрудняват просто да ги оставят нелекувани, особено с много високи нива на пикочна киселина.
Възниква въпросът дали лекарственото лечение за понижаване на пикочната киселина може действително да предотврати проявата на подагра или това лечение има благоприятни ефекти върху сърдечно-съдовите крайни точки или прогресиращата бъбречна недостатъчност.
Текущи изследвания
През 2014 г. бяха публикувани многонационални доказателствени препоръки за диагностика и управление на подагра [3]. Това систематично търсене на литература успя да идентифицира само три проучвания по гореописаната тема (с малък брой случаи нито един от трите не намери значителни предимства за лечение на асимптоматична хиперурикемия). Поради тази причина ограничихме търсенето си до периода от 2013 г. нататък. Проведохме несистематично търсене на литература в Medline/Pubmed и Cochrane Database на систематични прегледи, използвайки следните термини за търсене: асимптоматична хиперурикемия, лечение или лекарствена терапия, алопуринол или фебуксостат, бъбречно заболяване или бъбречна недостатъчност или хронично бъбречно заболяване, профилактика на подагрозен артрит или сърдечно-съдови събития. Могат да бъдат идентифицирани само няколко статии, занимаващи се с темата.
Резултати
В тригодишно, отворено, рандомизирано контролирано проучване без регистрация на проучване и предварително дефинирана първична крайна точка, китайска работна група изследва ефекта от лечението с алопуринол върху бъбречната функция при 176 пациенти със захарен диабет тип 2 и безсимптомна хиперурикемия [4]. Значително по-малък спад на GFR е регистриран в групата на алопуринол (-0,8 ml/min срещу -4,9 ml/min в контролната група) и делът на пациентите с новоразвита диабетна нефропатия е по-нисък при алопуринол ( 8,0% срещу 13,6% в контролната група). Тази разлика обаче не е била значителна, което авторите отдават главно на недостатъчния брой случаи в изследването. Всъщност абсолютното намаляване на риска с 5,6% и съответно брой, необходим за лечение на 18 - потвърдено от висококачествено проучване с голям брой случаи - би бил силен аргумент в полза на лечението. Това проучване с голям брой случаи обаче трябва да отговаря и на другите критерии за качество на висококачествен RCT, т.е.двойно сляп с плацебо контрол и предварително дефинирана основна крайна точка.
В друга публикация на същото проучване авторите съобщават за подобрение в дебелината на интима медиума на каротидната артерия в групата на алопуринол в сравнение с контролите [5]. Освен дефицитите на качество, които вече бяха споменати по-горе, тази публикация не предоставя никакви доказателства за релевантни за пациента резултати.
В рандомизирано контролирано проучване, публикувано през 2010 г., ефектът на алопуринол върху бъбречната функция и честотата на сърдечно-съдовите събития е изследван при 113 пациенти с известна хронична бъбречна недостатъчност (GFR 60 ml/min) [6]. В контролната група се наблюдава значително намаляване на GFR в сравнение с алопуриноловата група (+1,4 ml/min под алопуринол спрямо –3,6 ml/min в контролната група). Няма разлика между двете групи по отношение на новите изисквания за диализа (само по един случай). Сърдечно-съдови събития са настъпили при 12,3% от лекуваните с алопуринол пациенти и при 26,8% от контролните пациенти (p = 0,039). Изследването обаче има някои фатални грешки, което обезсилва резултатите. Първо, изследването не е регистрирано. Доколкото може да се види от публикацията, предварително не е посочена основна крайна точка. Определението за сърдечно-съдово събитие не съответства на международния стандарт (например сърдечната недостатъчност и аритмиите също се броят като "събития").
Наскоро беше публикувано 5-годишно проследяване на този РКИ, в което са докладвани 107 от първоначалните 113 пациенти [7]. През целия период имаше 16 (28%) сърдечно-съдови събития в алопуриноловата група и 23 (41%) в контролната група. След корекция за объркващи променливи, коефициентът на риск е 0,43 (95% CI 0,21–0,88, p = 0,02). Въпреки това остава на тъмно кои объркващи променливи са взети предвид и очевидно в последващото проучване е използвано различно определение за сърдечно-съдови събития, тъй като иначе добавянето на числата от двете публикации е неправилно. Двете групи не се различават по отношение на смъртността от всички причини (30,3% за алопуринол, 33,9% за контролната група).
Не можахме да идентифицираме рандомизирано контролирано проучване, което изследва превантивните ефекти на лекарствената терапия за понижаване на пикочната киселина върху честотата на проява на подагра при пациенти с асимптоматична хиперурикемия. В ретроспективно кохортно проучване беше показано, че рискът от развитие на остра подагра се увеличава с първоначалното ниво на пикочна киселина. В рамките на период на проследяване от седем години и половина само 0,1% от пациентите с начално ниво на пикочна киселина под 7 mg/dl са имали пристъп на подагра. С пикочна киселина между 7 и 8,4 mg/dl честотата на подагра през периода на наблюдение е 1,5%, между 8,5 и 9,9 mg/dl е 12,5% и над 10 mg/dl е 45, 5%. Следователно нивата на пикочна киселина над 10 mg/dl биха били свързани с годишна честота от 6%. За съжаление може само да се гадае какъв дял от тези пристъпи на подагра може да бъде предотвратен чрез профилактична терапия за понижаване на пикочната киселина. Тук трябва да се извърши висококачествено, рандомизирано контролирано проучване, за да се получи яснота.
С оглед на факта, че първата атака на подагра е болезнена и неудобна, но не и животозастрашаваща, рискът и разходите за превантивна медикаментозна терапия са на преден план. В статия в JAMA авторите ясно се обявяват срещу лечението на асимптоматична хиперурикемия с алопуринол [8]. Те съобщават за десет случая на сериозни странични ефекти, някои с фатални последици от синдром на свръхчувствителност към алопуринол, което се очаква в около 8 от 100 000 случая [9]. Изумително е обаче, че авторите допускат три изключения за лечението на алопуринол при асимптоматична хиперурикемия:
- 1. С нива на пикочна киселина от 13 mg/dl при мъжете и 10 mg/dl при жените, тъй като тогава прогресията на бъбречната недостатъчност може да се повлияе благоприятно. Статия за разказ от 2002 г. е дадена тук като обосноваща литература - напълно неадекватно.
- 2. С екскреция на пикочна киселина над 1100 mg/ден с урината. Това изключение е оправдано от две съмнителни изследвания от 1974 и 1986 г.
- 3. При пациенти преди радио или химиотерапия за предотвратяване на синдром на туморен лизис. Казусът от 1974 г. се използва и за това изключение.
Така че не можете да следвате правилата за изключения на тези автори, които нарушават настоящите насоки.
Като цяло има забележима липса на висококачествени проучвания, така че понастоящем няма убедителни доказателства, които да оправдаят лечението на асимптоматична хиперурикемия. Вероятно липсващата епидемиологична връзка между хиперурикемията като рисков фактор и сърдечно-съдови събития, както наскоро беше демонстрирано в две големи скандинавски кохорти [10], говори срещу превантивно намаляване на нивата на пикочна киселина, основано на лекарства. Препоръката да не се лекува лекарство очевидно се отнася и за много високи нива на пикочна киселина, дори ако се очаква висока бъдеща честота на пристъпи на подагра.
1. Engel B, Prautzsch H. DEGAM S1 препоръка за действие: чести пристъпи на подагра и хронична подагра. www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/S1-Handlungsempfänger/S1-HE_chronische%20 Gicht_Langfassung_2.pdf (последен достъп на 23 ноември 2015 г.)
2. Engel B, Bleckwenn M, Weckbecker K. Как лекуват общопрактикуващите лекари подагра? Резултати от проучване в NRW. Z Allg Med 2014; 90: 277-281
3. Sivera F, Andreas M, Carmona L, et al. Многонационални препоръки, основани на доказателства за диагностика и управление на подагра: интегриране на систематичен преглед на литературата и експертно мнение на широк панел от ревматолози в инициативата 3e. Ann Rheum Dis 2014; 73: 328-335
4. Liu P, Chen Y, Wang B, et al. Лечението с алопуринол подобрява бъбречната функция при пациенти с диабет тип 2 и асимптоматична хиперурикемия: 3-годишно рандомизирано паралелно контролирано проучване. Clin Endocrinol 2015; 83: 475-482
5. Liu P, Wang H, Zhang F, et al. Ефектите на алопуринол върху дебелината на каротидната интима-среда при пациенти с диабет тип 2 и асимптоматична хиперурикемия: тригодишно рандомизирано паралелно контролирано проучване. Intern Med 2015; 54: 2169-2137
6. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, et al. Ефект на алопуринол при хронична прогресия на бъбречното заболяване и сърдечно-съдов риск. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1388-1393
7. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, et al. Алопуринол и прогресия на ХБН и сърдечно-съдови събития: дългосрочно проследяване на рандомизирано контролирано проучване. На J Kidney Dis 2015; 65: 543-549
8. Carnovale C, Venegoni M, Clementi E. Прекомерна употреба на алопуринол при асимптоматична хиперурикемия. Поучителен момент. JAMA Internal Medicine 2014; 174: 1031-1032
9. Gutierrez-Marcias A, Lizzaralde-Palacious E, Martinez-Odriozola P, et al. Фатален синдром на свръхчувствителност към алопуринол след лечение на асимптоматична хиперурикемия. BMJ 2005; 331: 623-624
10. Palmer ™, Nordestgaard BG, Benn M, et al. Асоциация на плазмената пикочна киселина с исхемичната болест на сърцето и кръвното налягане: Менделевски рандомизиран анализ на две големи кохорти. BMJ 2013; 347: f4262