# ASCO19. Целевата терапия с ентректиниб отговаря на деца със солидни тумори със специфични генетични сливания

Насоченото лечение с ентректиниб предизвика благоприятен отговор при деца, диагностицирани с редки тумори на централната нервна система, невробластом или други солидни тумори, които са имали сливания на NTRK 1/2/3, ROS1, ALK гени или ALK мутация. Резултатите са предварителни, получени са във фаза I/IB клинично проучване и са представени на годишния конгрес на Американското общество по клинична онкология (ASCO), проведен от 31 май до 4 юни 2019 г. в Чикаго.

целевата

„При педиатричната популация има много по-малко проучвания за целенасочени терапии на рак, отколкото при възрастни. Въпреки че тези резултати изискват допълнителни изследвания, те ни показват възможността за първото ефективно онкологично лечение при деца, базирано на туморна генетика, а не на локализация или хистологичен тип", Каза президентът на ASCO, Д-р Моника Бертаньоли, FACS, FASCO.

В клиничното изпитване STARTRK-NG са включени 29 пациенти на възраст от 4,9 месеца до 20 години (средна възраст 7 години), които са имали редки тумори на централната нервна система (ЦНС), невробластом или други солидни тумори. Повечето пациенти с тумори на ЦНС преди това са претърпели операция за отстраняване на тумора, последвана от лъчева терапия.

Фаза I на изследването има за цел да оцени оптималната доза. Изследването беше разширено (фаза IB), за да се съсредоточи върху пациенти с генетично променени тумори. От 29 пациенти, 12 са имали тези промени:

  • сливане на ниво NTRK 1/2/3 (невротрофна тропомиозинова рецепторна киназа), ROS1 (ROS прото-онкоген 1, рецепторна тирозин киназа), ALK гени (анапластична лимфомна киназа) - 11 пациенти;
  • ALK мутация (1 пациент).

Общо 12 пациенти са имали обективен отговор на лечението с ентректиниб, след средна продължителност от 281 дни лечение с дози от най-малко 400 mg/m². Отговор на ентректиниб е получен само при пациенти с целеви генни промени. а средното време, необходимо за отговор, беше 57 дни.

Пълният отговор се определя като изчезване на всякакви следи от заболяване и неврологично подобрение/стабилност. Отговорът беше разгледан частично в случай на намаляване с поне 30% от солидните тумори, съответно поне с 50% от туморите на ЦНС, придружено от неврологична стабилност. Липсата на промени в прогресията или регресията на заболяването се счита за стационарно заболяване. Болестта е обявена за прогресираща при поне 20% увеличение на солидните тумори и над 25% при туморите на ЦНС или спад в неврологичния статус.

"Резултатите показват, че педиатричните пациенти с животозастрашаващи ракови заболявания могат да се възползват изключително много, дори след като други конвенционални терапии не са дали резултат. Отговорите бяха бързи и трайни и предполага, че тази терапия предлага огромно обещание за тези деца с тумори със специфични сливания на гени “, каза авторът на изследването., Д-р Джайлс У. Робинсън, педиатър невро-онколог в Св. Детска изследователска болница Jude, S.U.A.

Генетичните мутации на пациенти, отговорили на ентректиниб, са както следва, в зависимост от вида на рака:

  • 5 пациенти с тумори на ЦНС оценени - Всички показаха обективен отговор: 1 пациент реагира напълно (сливане на гена ETV6-NTRK3) и 4 пациенти реагираха частично (3 с потвърдени сливания на гени при TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 и 1 с сливане непотвърден ген при GOPC-ROS1). Изследването включва и пациент с тумор на ЦНС (сливане на KANK1-NTRK2), който трябва да бъде оценен;
  • 6 пациенти със солидни екстракраниални тумори (възпалителни миофибробластични тумори, инфантилен фибросарком, меланом) - Един пациент реагира напълно (сливане DCTN1-ALK) и 5 ​​пациенти реагират частично (сливания на гена TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK, ETV6-NTRK3);
  • 1 пациент с невробластом записан пълен отговор (мутация ALK F1174L).

Ентректиниб се понася добре от пациентите и според д-р Робинсън не изглежда да има време, след което лекарството да спре да действа или токсичността да стане твърде висока, ограничавайки употребата.

Препоръчителната дневна доза на ентректиниб е 550 mg/m². Регистрираните нежелани реакции се състоят от: умора, дисгевзия (намален вкус), наддаване на тегло, повишени нива на креатинин (маркер на бъбречната функция). Имаше епизод на белодробен оток при използване на по-висока доза.

Клиничното изпитване продължава. Набирането на фаза II скоро ще започне да определя ефективността на лекарството, както и дългосрочните странични ефекти и продължителността на отговора по време и след лечението.

Относно целевата терапия с ентректиниб

Entrectinib е перорално системно лекарство, което прониква в централната нервна система. Той е селективен инхибитор на активната в ЦНС тирозин киназа и блокира активността на протеините във връзка с мутации в NTRK 1/2/3, ROS1 и ALK гени. Сливането на тези гени води до пролиферация на туморни клетки и чрез блокирането им се насърчава смъртта на раковите клетки. Entrectinib се различава от другите лекарства в своя клас по широк спектър на активност: насочва се към множество мутации.

Механизъм на действие на ентректиниб чрез блокиране на медиираните от тирозин киназа сигнални пътища: ALK, TRKA, TRKB, TRKC и ROS1. Източник на снимката: Research Gate

Entrectinib е одобрен от FDA (Администрация по храните и лекарствата) като „Обозначение за пробивна терапия“ и от EMA (Европейска агенция по лекарствата) като „Приоритетна медицина“ за лечение на локално напреднали или метастатични NTRK-позитивни солидни туморни тумори при възрастни и педиатрични пациенти. Тези имена са запазени за лекарствени продукти, които показват значително подобрение в сравнение със съществуващите терапии или ако има неудовлетворени медицински нужди.