Актуализации в хормоналното лечение на рак на гърдата

Първо публикувано: 4 април 2017 г.

Редакционна група: MEDICHUB MEDIA

ДВЕ: 10.26416/OnHe.38.1.2017.584

Резюме

Хормоналното лечение е един от ключовите компоненти на лечението при рак на гърдата и се използва в приблизително 70% от случаите. Прилага се при пациенти, експресиращи туморни хормонални рецептори (ER - естрогенен рецептор и PGR - прогестеронов рецептор). Възможно е HER2 (рецептор на човешки епителен растежен фактор 2) да има влияние върху отговора или резистентността към хормонално лечение. Тази статия представя основните класове лекарства, използвани при хормонално лечение, и тяхната индикация, получени подобрения и бъдещи перспективи на изследванията.

Обобщение

Хормоналното лечение е един от основните компоненти на терапията на рака на гърдата и се използва при около 70% от пациентите. Прилага се при пациенти, при които в туморната тъкан се установява наличието на хормонални рецептори (ER - естрогенен рецептор и PGR - прогестеронов рецептор). Статусът на HER2 (рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2) също може да повлияе на отговора и резистентността към хормонално лечение. Статията има за цел да представи основните класове лекарства, използвани при хормонално лечение и основните показания, напредък и бъдещи перспективи.

Хормоните са молекули, които действат като химически пратеници в човешкото тяло. Основният им път на циркулация е през кръвния поток. Естрогенът и прогестеронът се произвеждат в яйчниците при жени в пременопауза и в други тъкани, включително мазнини при жени в постменопауза. Освен класическата си роля (женски полови характеристики, бременност и др.), Те участват и в растежа на приблизително 70% от раковите заболявания на гърдата (известни също като хормонално чувствителни видове рак). Туморните клетки експресират определени рецептори (за естроген - ER и прогестерон - PR/Pgr), върху които хормоните се свързват, активирайки каскада от реакции, които променят експресията на гени, които от своя страна водят до клетъчен растеж (1) .

За определяне на хормоналния статус е необходима тъкан от тумора. Може да се получи или чрез биопсия, или чрез операция. Ако настъпи локален или отдалечен рецидив на заболяването, се препоръчва повторно тестване за хормонални и HER2 рецептори, тъй като при до 25% от пациентите се наблюдават различни молекулярни профили, които влияят върху избора на лечение и прогноза (2,3). .

Основни класове хормонална терапия

Блокиране на функцията на яйчниците - яйчниците са основното място за производство на естроген при жени в пременопауза. Блокирането на тяхната функция може да бъде постигнато или чрез хирургично отстраняване на яйчниците, или чрез радиация (и двете са окончателни методи) или, най-често използваните днес, инхибиране на тяхната функция временно чрез използване на агонисти на гонадотропин освобождаващ хормон (GnRH) или лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон (LH- RH) агонисти. Примери: госерелин и леупролид.

Основните странични ефекти на тези терапии са загуба на костна маса, промени в настроението, депресия и загуба на либидо.

Блокиране на производството на естроген - инхибиторите на ароматазата (AI) се използват за блокиране на производството на естрогени от мазнини и други тъкани. Те могат да се дават самостоятелно при жени в постменопауза или във връзка с потискане на яйчниците в условия на пременопауза. Примери: анастрозол, летрозол - и двата временно инактивират ароматазния ензим (нестероиден AI) - или екземестан, който инактивира ензима за постоянно (стероиден AI).

Основните нежелани реакции са: риск от инфаркт, ангина, сърдечна недостатъчност и хиперхолестеролемия, загуба на кост, болки в ставите, промени в настроението и депресия.

Блокиране на естрогенните ефекти - две лекарства блокират действието на естроген върху туморните клетки на гърдата.

Селективен естрогенен рецептормодулиращи агенти (SERMs): те се свързват с рецептора, блокирайки го, като по този начин предотвратяват свързването на естроген. Примери: тамоксифен и торемифен. Те действат като антагонисти в някои тъкани (туморни клетки) и агонисти в други (матка, кост), влияейки върху профила им на безопасност. Чести нежелани реакции: риск от образуване на кръвни съсиреци, особено в белите дробове и краката, инсулт, катаракта, рак на ендометриума, костна загуба при жени в пременопауза.
Други антиестрогенни лекарства, като фулвестрант: те действат подобно на тамоксифен, но без агонистичния ефект. Освен това, след свързване с естрогенния рецептор, те го програмират за унищожаване. Това обяснява по-добрия профил на безопасност и страничните ефекти: стомашно-чревни симптоми, повишени чернодробни функционални тестове, загуба на сила и болка (4-7) .

Вземайки предвид медицинската история на пациентите и други лечения, на които се подлагат, трябва да внимаваме за взаимодействията. За тамоксифен трябва да се внимава при пациенти на лечение с антидепресанти от класа селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs) като пароксетин, който инхибира ензима CYP2D6. Те забавят метаболизма на тамоксифен и намаляват неговите ефекти. Трябва да се внимава, тъй като приблизително 25% от тези пациенти страдат от депресия и се лекуват. Налични са по-безопасни алтернативи, като сертралин, венлафаксин или дори обмисляне на промяна на тамоксифен с AI.

Предотвратяване. Проучването STAR P-2 показа, че при жени с висок риск от развитие на инвазивен рак на гърдата, тамоксифен, приеман в продължение на 5 години, води до намаляване на риска с 50% за развитие на заболяването. Същата индикация за AI все още се разследва (8) .

неоадювант. Има няколко проучвания, разследващи тази опция, главно с помощта на AI. Целта е да се получи свиване на тумора, за да се позволи операция за запазване на гърдата. Въпреки че има обещаващи резултати, в момента такива терапии не са одобрени за това показание (9) .

Адювант. Някои проучвания показват, че пациентите с положителни нива на ER (дори с нисък брой) се възползват от поне 5-годишна терапия. По-новите проучвания удължават този период до 7 или дори 10 години.

При пациенти в пременопауза с висок риск (млада възраст, тумор с висока степен, засягане на лимфните възли) може да се обмисли инхибитор на ароматазата с асоциирана супресия на яйчниците или тамоксифен в продължение на 5 години въз основа на резултатите от проучвания SOFT и TEXT.

Има различни стратегии, включващи или започване с тамоксифен за 2-3 години, след това преминаване към AI или тамоксифен за 5 години и преминаване след това, или започване с AI плюс потискане на яйчниците.

При пациенти в постменопауза стандартът на грижа е IA за най-малко 5 години (до 7-10 години, според някои автори) или тамоксифен/фулвестрант при прогресия или непоносимост. Налични са по-нови опции (като палбоциклиб) за пациенти с ER, PGR + и HER2.

Също така трябва да имаме предвид профила на нежеланите реакции. За тамоксифен, сърдечно-съдовият риск и рак на матката (изискващ ежегоден ехографски мониторинг), и за ИИ, главно рискът за здравето на костите (годишни добавки DEXA и калций, витамин D и дори агенти като золедронова киселина или денозумаб) (10-14 ) .

метастатичен. Ендокринната терапия е доста добре подкрепена, с поносими странични ефекти и трябва да се прилага при пациенти с невисцерални или асимптоматични и с висцерални тумори с не голям обем, особено при пациенти със сугестивни фактори за добър отговор (индолентна болест, старост дълъг интервал без болест).

Има и възможност за фулвестрант след прогресия след антиестрогенна терапия. Комбинацията от фулвестрант и анастрозол показва противоречиви резултати, като едно проучване е в полза (S0226), докато две проучвания не показват полза (SOFEA и FACT).

Друга комбинация, стероиден AI (екземестан) и mTOR (mamalian target for rapamycin) инхибитор (everolimus), показва полза в проучването BOLERO-2 при пациенти, които са прогресирали в рамките на 12 месеца на стероиден AI или по всяко време на тамоксифен.

Има полза от смяната на нестероидния AI (като анастрозол) със стероиден AI (като екземестан) след прогресиране на заболяването, ако не е изправен пред висцерална криза (15) .

Предлага се обещаваща терапия за ER + и HER 2- пациенти - палбоциклиб -, селективна циклин-зависима киназа CDK4 и CDK6 инхибитор. Резултатите от проучването PALOMA-2, публикувано през ноември 2016 г., показват значително по-продължителна преживяемост без прогресия при пациенти на палоциклиб в комбинация с летрозол в сравнение с пациентите само на летрозол. Добавянето на палциклиб обаче е причинило по-високи нива на миелотоксични събития в проучването (заедно с умора, гадене, рани в устата, загуба на коса и диария). За пациенти, които вече са напреднали с AI, палбоциклиб може да се прилага заедно с фулвестрант (16) .

Като перспектива, проучването MONALLESA-2 показа, че рибоциклиб, второ поколение CDK 4/6 инхибитор и дори по-новият абемациклиб показват още по-обещаващи резултати (17) .

Устойчивост на хормонално лечение

Въпреки добрата толерантност и получен отговор, първичната и вторичната резистентност към хормонално лечение е тревожна реалност; проучвания фаза III показват, че при метастатичен рак на гърдата с положителни хормонални рецептори, само една трета от пациентите имат радиологичен отговор след IA. И дори при пациентите, които първоначално реагират, в един момент всички те развиват резистентност към лечение, прогресия и накрая смърт (18,19) .

Има няколко хипотези за придобита хормонална резистентност: променена експресия на ER корегулатори, понижаване на регулацията на ER експресията, ER мутации и независимо от лиганда активиране на ER - вероятно в реални житейски ситуации, изпитващи комбинация от всичко по-горе.

Добре известно е, че туморите, проявяващи HER2 (рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2) са по-агресивни и имат най-лошата прогноза. Съществуват доказателства, че HER семейство като HER 1-4, и особено свръхекспресията на HER 2, предлага присъща резистентност към хормонално лечение, като по този начин поддържа обосновката за използване и на целево лечение за този случай (20-22). Също така изглежда, че има място за течни биопсии при проследяване на отговора на хормонално лечение и прогноза (по-лошо за пациенти, идентифицирани с ER мутации по този метод) (23). Необходими са допълнителни проучвания за идентифициране и характеризиране на механизмите на съпротива и методи за тяхното преодоляване.

При лечението на рак на гърдата всяко лечение има своята употреба и обосновка. Очевидно е, че хормонално лечение с ниска нежелана реакция е предпочитано за повечето пациенти, дори при наличие на висцерални метастази (асимптоматично). Изборът на оптимална последователност все още е предизвикателство, когато се говори за ползи/нежелани реакции и достъпност до определени лекарства. По-нататъшното развитие на молекулярното профилиране (някои вече се предлагат в определени области - MammaPrint, Oncotype Dx), биомаркери и техники, включващи циркулиращи туморни клетки, изглежда ни приближават до идеала за персонализирана медицина, където пациентите получават лечението, което дава най-добри резултати за Тях.