Ацетилсалицилова киселина Днешната стойност в антитромботичната терапия

Зеймер, Уве

Преглед на съвременните проучвания на класическия инхибитор на тромбоцитната агрегация ацетилсалицилова киселина (ASA) при първична и вторична сърдечно-съдова профилактика.

Антитромбоцитната терапия е важен компонент на първичната и вторичната профилактика при пациенти с артериосклеротични заболявания като коронарна артериална болест (ИБС), периферна артериална оклузивна болест (PAOD) и мозъчно-съдови заболявания. Следователно настоящите насоки препоръчват доживотна терапия с ацетилсалицилова киселина (ASA) при пациенти с артериосклеротични заболявания (1, 2, 3). Водещата роля на ASA във вторичната профилактика на ИБС наскоро беше поставена под въпрос, но главно въз основа на теоретични съображения и не непременно въз основа на нови резултати от проучването (4, 5).

Повторен аргумент срещу ASA е повишеният риск от кървене, особено стомашно-чревно кървене, който е по-нисък при другите инхибитори на тромбоцитите.

Ефектът на ацетилсалициловата киселина се основава на необратимо инхибиране на простагландин Н2 синтазата, по-точно циклооксигеназите COX-1 и COX-2. Тези ензими катализират образуването на усилващи възпалението простагландини и тромбоксан А2, които освен всичко друго имат тромбоцитно активиращ ефект.

През 1899 г. ASA е разработен от Bayer и е пуснат на пазара като обезболяващо лекарство. Реклама на компанията от 1953 г. гласи: "Аспиринът облекчава болката, без да уврежда сърцето".

По това време прогностичният подобряващ ефект на ASA при пациенти с коронарна болест на сърцето все още не е известен. Това беше изследвано едва по-късно и проучването ISIS-2 показа ефект на ASA, сравним с този на фибринолизата при пациенти с остър миокарден инфаркт (6).

Оттогава са проведени голям брой рандомизирани проучвания, изследващи употребата на ASA при пациенти с остри коронарни синдроми и хронична ИБС, които включват препоръките от насоките (1, 2, 3).

През 2018 г. бяха публикувани по-нататъшни големи клинични проучвания - по-специално за използването на ASA в първичната профилактика. Следователно тази статия обобщава текущото състояние на ASA в първичната и вторичната профилактика.

ASA за първична профилактика

В мета-анализ на проучванията за използването на ASA в първичната профилактика от 2016 г. честотата на инфаркта е намалена с 20%, честотата на кървене е увеличена с 27%, а общата смъртност е намалена с 6% (7).

Поради повишения риск от кървене, настоящите насоки за превенция на ESC не препоръчват антитромбоцитна терапия при пациенти без данни за сърдечно-съдови заболявания (8).

Три големи проучвания изследваха употребата на ASA за първична профилактика при пациенти с повишен риск и бяха публикувани през 2018 г. Те изследваха пациенти с умерено повишен сърдечно-съдов риск (ARRIVE) (9), с диабет (ASCEND) (10) и по-възрастни пациенти (ASPREE) (11). Резултатите за съответната първична крайна точка и вторичните крайни точки от тези 3 проучвания са показани на фигури 1–3 .

Въпреки че не се наблюдава полза от ASA при по-възрастни пациенти без ИБС, това може да се докаже при пациенти под 65-годишна възраст с диабет или повишен риск от ИБС.

Наскоро публикуван мета-анализ (12) относно първичната профилактика на АСК (13 проучвания, около 165 000 пациенти) показва намаляване на честотата на исхемични събития с аспирин (Таблица 1). Анализите на подгрупите показват по-голяма полза при пациенти с диабет и 10-годишен риск от сърдечно-съдови събития> 10%. Ползата от ASA изглежда по-изразена при пациенти без терапия със статини (13).

Решението за използването на ASA за първична профилактика трябва да се вземе в дискусията с отделния пациент въз основа на личния риск от артериосклероза и кървене. Карето показва критерии за подбор на пациенти, които отговарят на условията за първична профилактика с ASA.

ASS за вторична профилактика

Данните обаче се подкрепят от резултатите от проучването PEGASUS (22), което показва предимство на двойната терапия с тикагрелор и ASA пред монотерапията с ASA за период от 12 месеца след инфаркт.

Първото проучване, което изследва прекратяването на ASA след остър коронарен синдром или планова PCI, е проучването GLOBAL LEADERS (23). Това проучване с много сложен дизайн изследва двойно инхибиране на тромбоцитите с тикагрелор в продължение на 4 седмици, последвано от монотерапия с тикагрелор за допълнителни 23 месеца в сравнение със стандартната терапия с ASA и клопидогрел за 12 месеца след инфаркт на миокарда и ASA и клопидогрел в продължение на 12 месеца след планова PCI. Така че след 12 месеца това беше директно сравнение на ASA и тикагрелор. На този етап няма разлика в общата смъртност между двете групи.

Продължаващото проучване TWILIGHT (24) изследва 12-месечна монотерапия с тикагрелор в сравнение с двойно инхибиране на тромбоцитите с ASA и тикагрелор след 3-месечно двойно инхибиране на тромбоцитите след имплантиране на стент. Това проучване не включва ASA монотерапия, така че не се изследва пряко сравнение на ASA монотерапия срещу тикагрелор.

Орална антикоагулация и инхибиране на тромбоцитите

Пациентите с предсърдно мъждене и коронарна артериална болест имат оценка CHADS-VASc-2 най-малко 1, което е индикация за перорална антикоагулация. Докато при хронична ИБС обикновено не е необходима антитромбоцитна терапия извън пероралната антикоагулация, тя трябва да се прилага след инфаркт и/или PCI. Дълго време тези пациенти са били лекувани с тройна терапия с перорална антикоагулация, ASA и клопидогрел.

Въпреки това, три проучвания (25–27) последователно показват, че комбинираната терапия с перорална антикоагулация и P2Y12 рецептор е толкова ефективна, колкото тройната терапия, но по-безопасна. Въпреки това, въпросът дали ASA или клопидогрел е по-добрият партньор за комбинация за перорална антикоагулация при пациенти с предсърдно мъждене все още не е проучен.

Ако приемем, че клопидогрел е по-ефективен от ASA за предотвратяване на тромбоза на стента, клопидогрел обикновено се препоръчва в комбинация с перорална антикоагулация след коронарно стентиране (28).

ASA и ниска доза перорална антикоагулация

Пациенти без предсърдно мъждене: напълно дозирана перорална антикоагулация с антагонист на витамин К или NOAC в комбинация с инхибиране на тромбоцитите по същество води до увеличаване на кървенето и само до умерено подобрение на прогнозата (29).

За разлика от това, терапията с инхибиране на фактор Ха с ниски дози с 2 × 2,5 mg ривароксабан в комбинация с ASA е свързана с намаляване на сърдечно-съдовата и общата смъртност както след миокарден инфаркт, така и при хронична ИБС.

Проучването COMPASS (30) рандомизира над 27 000 пациенти с хронична ИБС или симптоматична ПАД или безсимптомна стеноза на каротидната артерия за лечение с ASA, ривароксабан 2 Ч l 5 mg или комбинация от ASA и ривароксабан 2 2,5 mg . Основната крайна точка на проучването се състои от комбинацията от сърдечно-съдова смърт, инфаркт и инсулт.

Изследването е прекратено преждевременно поради изключително значимо предимство на комбинираната терапия в сравнение с монотерапията с АСК. Резултатите относно най-важните първични и вторични крайни точки в подгрупата пациенти с ИБС (31) са показани на Фигура 2 .

Подобно на проучването ATLAS-2 (32), се наблюдава намаляване на първичната крайна точка и общата смъртност при комбинираната терапия. Прилагането на по-висока доза само ривароксабан е свързано с числено, но не статистически значимо намаляване на първичната крайна точка в сравнение с монотерапията с АСК. До каква степен този резултат се дължи на преждевременното прекратяване на изследването, остава спекулативно.

Комбинираната терапия с ASA и 2 × 2,5 mg ривароксабан е свързана с увеличаване на усложненията при кървене, главно стомашно-чревни кръвоизливи. За щастие не е имало увеличение на фатално или вътречерепно кървене.

Интересен аспект беше, че увеличаването на кървенето е свързано основно с първата година от терапията. При пациенти, които са понасяли комбинираната терапия доста повече от година, не е имало увеличение на кървенето в сравнение с монотерапията с АСК в следващия курс.

ASA е стандартният инхибитор на тромбоцитите за тази така наречена терапия с двоен път; практически няма резултати за други вещества в дългосрочната терапия (33).

• Използването на ASA при първична профилактика има смисъл само при пациенти с висок риск от артериосклероза и нисък риск от кървене.
• При едновременна терапия със статин очакваният положителен ефект вероятно е малък.
• За разлика от това, ASA продължава да бъде стандарт за антитромбоцитна терапия при вторична профилактика, както като компонент на двойно инхибиране на тромбоцитите, така и в комбинация с инхибиране на фактор Ха с ниски дози с ривароксабан.
• При монотерапията употребата на клопидогрел и тиакагрелор има смисъл само в случай на непоносимост към аспирин или повишен риск от стомашно-чревно кървене.
• Само в комбинация от напълно дозирана орална антикоагулация и инхибиране на тромбоцитите при пациенти с имплантация на коронарен стент в повечето случаи може да се откаже от АСК. ▄

Професор доктор. мед. Уве Зеймер

Сърдечен център Лудвигсхафен и Институт за

Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил такси за консултации и лекции от Bayer, Astra-Zeneca, BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD и Daiichi Sankyo, такси за лекции от Ferrer, възстановяване на такси за конгрес от Bayer и Daiichi Sankyo, както и средства за клинични изследвания от Bayer.

---