A3 - Sfb1052 Механизми на затлъстяването
Използвате остарял браузър. Надстройте браузъра си днес.
Ние използваме бисквитки, за да гарантираме, че ви предоставяме най-доброто изживяване на нашия уебсайт. Ако продължите, без да променяте настройките си, ще приемем, че се радвате да получите всички бисквитки от този уебсайт.
A3 - Роля на Y-рецепторите в регулирането на приема на храна
Понастоящем модулацията на ситостта и активността на хормона на глада е обещаващ подход при разработването на нови лекарства за затлъстяване. Членовете на семейството на хормоните на невропептид Y (невропептид Y, полипептид на панкреаса и пептид YY) са ключови играчи в централната и периферна регулация на приема на храна, медиирани от Gi протеинови рецептори Y1, Y2, Y4 и Y5. Тъй като са необходими агонисти за всички хормони на ситостта, трябва да се вземе предвид интернализацията на рецепторите, тъй като тя може да допринесе за десенсибилизация на рецептора на клетъчната повърхност и активиране на алтернативни сигнални пътища. Следователно, за да се разберат механизмите и терапевтичния потенциал на агонистичните лиганди, рецепторната интернализация трябва да бъде проучена в детайли.
Целта на проекта е in vitro характеризиране на клетъчните ефекти, повлияни от специфична интернализация на Y-рецепторния подтип, както бихме могли да демонстрираме по-рано, както и анализ на приноса му към физиологичните функции in vivo. Предполагаме, че сигнализирането и интернализацията на специфични за Y-рецепторите тъкани и подтипове допринасят за централната и периферна регулация на приема на храна, като по този начин влияят върху терапевтичния потенциал на агонистичните пептиди. Ще сравним агонистичните пептидни лиганди, които провокират променена рецепторна интернализация и рециклиране в сравнение с ендогенния лиганд NPY, по отношение на специфичната за клетките интернализация и сигнализация. След характеризирането на моделите на интернализация в клетъчните линии на хипоталамуса, ще сравним индуцираните от лиганда профили на експресия. Освен това ще оценим физиологичните ефекти, индуцирани in vivo след интрацеребровентрикуларна инжекция на тези пептиди, за да разберем значението на интернализацията на рецепторите in vivo.
Илюстрация 1: Характеризиране на лигандите NPY, [F7, P34] NPY и [Gly34] NPY. Вляво: Всички пептиди показват сравнима индукция на сигнализиране на G-протеин. Вдясно: HEK293 клетки, стабилно експресиращи Y1-YFP слети протеини (жълто). Инкубирането със съответните маркирани с ТАМ пептиди (червено) в продължение на 60 минути предизвиква различна рецепторна интернализация. Ядрата са оцветени в синьо.
Ziffert I, Kaiser A, Hoppenz P, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Извличането на пептидни лекарствени конюгати от G-протеинови рецептори е значително подобрено чрез импулсно приложение. ChemMedChem. 2020 юли 22.
Ziffert I, Kaiser A, Babilon S, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Необичайно устойчивото Gαi-сигнализиране на невропептидния Y2 рецептор изчерпва клетъчните Gi/o пулове и води до Gi-рефрактерно състояние. Сигнал за клетъчна комуникация. 2020 г. 30 март; 18 (1): 49.
Krieg L, Schaffert A, Kern M, Landgraf K, Wabitsch M, Beck-Sickinger AG, Koerner A, Blüher M, von Bergen M, Schubert K. Мултиплексиран количествен анализ, базиран на MRM, за човешки адипокини и аполипопротеини. Молекули. 2020 г., 11 февруари; 25 (4). pii: E775.
Wittrisch S., Кльотинг Н., Mörl K, Chakaroun R, Blüher M, Beck-Sickinger AG. NPY1R-насоченото пептидно медиирано доставяне на двоен PPARα/γ агонист до адипоцитите подобрява адипогенезата и предотвратява прогресирането на диабета. Mole metab. 2020 г. януари; 31: 163-180.
Kaiser A, Wanka L, Ziffert I., Beck-Sickinger AG. Предубедените агонисти на човешкия Y1 рецептор водят до продължително мембранно пребиваване и удължено взаимодействие на рецептор G протеин. Cell Mol Life Sci. 2020 г. 9 януари. Doi: 10.1007/s00018-019-03432-7.
Hoppenz P, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Идентифициране и стабилизиране на високоселективен агонист на пептиден рецептор, освобождаващ гастрин. J Pept Sci. 2019 19 ноември: e3224. Epub преди печат
Kögler LM, Burin J, Kaiser A, Beck-Sickinger AG. Безклетъчна експресия и фото-омрежване на човешкия невропептид Y2 рецептор. Front Pharmacol. 2019 март 1; 10: 176.
Wanka L, Babilon S, Kaiser A, Mörl K, Beck-Sickinger AG.Различен режим на свързване на арестин-3 в човешкия Y1 и Y2 рецептор. Клетъчен сигнал. 2018 юни 23. pii: S0898-6568 (18) 30130-X.
Yang Z, Han S, Keller M, Kaiser A, Bender BJ, Bosse M, Burkert K, Kögler LM, Wifling D, Bernhardt G, Plank N, Littmann T, Schmidt P, Yi C, Li B, Ye S, Zhang R., Xu B, Larhammar D, Stevens RC, Huster D, Meiler J, Zhao Q, Beck-Sickinger AG, Buschauer A, Wu B. Структурна основа на режимите на свързване на лиганд при невропептидния Y Y1 рецептор. Природата. 2018 април; 556 (7702): 520-524.
Burkert K, Zellmann T, Meier R, Kaiser A, Stichel J, Meiler J, Mittapalli GK, Roberts E., Beck-Sickinger AG. Дълбоката хидрофобна свързваща кухина е основното взаимодействие за различни Y (2) R антагонисти. ChemMedChem. 2016 г .; Epub преди печат.
Wanka L, Babilon S, Burkert K, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. С-крайният мотив на човешкия невропептид Y4 рецептор определя интернализацията и набирането на арестин. Клетъчен сигнал. 2017; 29: 233-9.
Thieme V, Jolly N, Madsen AN, Bellmann-Sickert K, Schwartz TW, Holst B, Cox HM,Beck-Sickinger AG. Високомолекулното ПЕГилиране на човешкия панкреатичен полипептид в позиция 22 подобрява стабилността и намалява приема на храна при мишки. Br J Pharmacol. 2016 г .; Epub преди печат.
Park M, Sivertsen BB, Els-Heindl S, Huber T, Holst B, Beck-Sickinger AG, Шварц TW, Sakmar TP. Биоортогонално маркиране на грелиновия рецептор за улесняване на изследванията на лиганд-зависимата конформационна динамика. Chem Biol.2015; 22: 1431-6.
Kaiser A, Müller P, Zellmann T, Scheidt HA, Thomas L, Bosse M, Meier R, Meiler J, Huster D, Beck-Sickinger AG, Schmit P. Развиването на С-крайните остатъци на невропептид Y е критично за свързването и активирането на Y2 рецептора. Angew Chem Int Ed Engl.2015; 54: 7446-9.
Kilian ™, Klöting N., Bergmann R, Els-Heindl S, Babilon S, Clement-Ziza M, Zhang Y, Beck-Sickinger AG, Chollet C. Рационален дизайн на двойни пептиди, насочени към грелин и Y2 рецептори за регулиране на приема на храна и телесно тегло. J Med Chem.2015; 58: 4180-9.
Kostelnik KB, Els-Heindl S., Klöting N., Baumann S, от Bergen M, Beck-Sickinger AG. Висока метаболитна in vivo стабилност и бионаличност на палмитоилиран грелинов рецепторен лиганд, оценен чрез масспектрометрия. Bioorg Med Chem.2015; 23: 3925-32.
Rojas JM, Bruinstroop E, Printz RL, Alijagic-Boers A, Foppen E, Turney MK, George L, Beck-Sickinger AG, Kalsbeek A, Niswender KD. ентралната нервна система невропептид Y регулира медиатори на ремоделиране на чернодробни фосфолипиди и секреция на триглицериди на липопротеини с много ниска плътност чрез симпатикова инервация. Mole metab. 2015; 4: 210-21.
Pedragosa-Badia X, Sliwoski GR, Dong Nguyen E, Lindner D, Stichel J, Kaufmann KW, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Панкреатичният полипептид се разпознава от два хидрофобни домейна върху джоба за свързване на човешкия Y4 рецептор. J Biol Chem.2014; 289: 5846-59.
Диас Гименес LE, Babilon S, Wanka L, Beck-Sickinger AG, Гуревич В.В. Мутациите в арестин-3 диференцирано влияят върху свързването с подтипове на невропептид Y рецептор. Клетъчен сигнал. 2014; 26: 1523-31.
Mäde V, Bellmann-Sickert K, Kaiser A, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Позицията и дължината на мастните киселини оказват силно влияние върху рецепторната селективност на аналозите на човешкия панкреатичен полипептид. ChemMedChem. 2014; 9: 2463-74.
Mäde V, Babilon S, Jolly N, Wanka L, Bellmann-Sickert K, Diaz Gimenez LE, Mörl K, Cox HM, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Пептидните модификации променят диференциално интернализацията на рецептора, свързана с G протеин и сигналното пристрастие. Angew Chem Int Ed. 2014; 53: 10067-71.
Mäde V, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Автоматизиран пептиден синтез на твърда фаза за получаване на терапевтични пептиди. Beilstein J Org Chem.2014; 110: 1197-212.
Klöting N., Kovacs P, Kern M, Heiker JT, Fasshauer M, Schön MR, Stumvoll M, Beck-Sickinger AG, Blüher M. Централното приложение на васпин рязко намалява приема на храна и има устойчиви понижаващи кръвната захар ефекти. Диабетология. 2011; 54: 1819-23.
Böhme I, гравьор J, Walther C, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Индуцирана от агонист рецепторна интернализация на невропептидните Y подтипове рецептори зависи от третия вътреклетъчен цикъл и С-края. Клетъчен сигнал. 2008; 20: 1740-9.
Walther C, Nagel S, Gimenez LE, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Интегрираната от лиганда интернализация и рециклиране на човешкия невропептиден Y2 рецептор се регулира от неговата карбоксилна терминална опашка. J Biol Chem.2010; 285: 41578-90.
Khan IU, Zwanziger D, Böhme I, Javed M, Naseer H, Hyder SW, Beck-Sickinger AG. Диагностика на рак на гърдата чрез аналози на невропептид Y: от синтез до клинично приложение. Angew Chem Int Ed Engl.2010; 49: 1155-8.
Keller M, Pop N, Hutzler C, Beck-Sickinger AG, Bernhardt G, Buschauer A. Гуанидин-ацилгуанидинбиоизостеричен подход при проектирането на радиолиганди: синтез на белязан с тритий N (G) -пропиониларгинамид ([3H] -UR-MK114) като силно мощен и селективен невропептиден Y Y1 рецепторен антагонист. J Med Chem.2008; 51: 8168-72.
Lindner D, van Dieck J, Merten N, Mörl K, Günther R, Hofmann HJ, Beck-Sickinger AG. GPC рецепторите, а не лигандите решават режима на свързване в мултирецепторна/многолигандна система на невропептид Y. Биохимия. 2008; 47: 5905-14.
Merten N, Lindner D, Rabe N, Römpler H, Mörl K, Schöneberg T, Beck-Sickinger AG. Рецепторно подтипно докиране на Asp6.59 със С-терминални аргининови остатъци в Y рецепторни лиганди. J Biol Chem.2007; 282: 7543-51.
Dinger MC, Bader JE, Kobor AD, Kretzschmar AK, Beck-Sickinger AG. Хомодимеризация на невропептидни y рецептори, изследвани чрез флуоресцентен резонансен трансфер на енергия в живи клетки. J Biol Chem.2003; 278: 10562-71.