Влияние на предоперативна нискокалорична диета върху бъбречната функция
1 От Центъра за вътрешни болести към Университета в Кьолн Клиника и поликлиника по вътрешни болести II Нефрология и обща вътрешна медицина Директор: Университетски професор д-р мед. Th. Benzing Влияние на предоперативна нискокалорична диета върху бъбречната функция след сърдечна хирургия при високорискови пациенти Встъпителна дисертация за получаване на докторска степен от Висшия медицински факултет на Университета в Кьолн, представена от Аника Репенхорст от Гревен, като прави докторат на 14 януари 2019 г.
2 Отпечатано с разрешение на Медицинския факултет на Университета в Кьолн 2019
4 Клиничното проучване, на което се основава тази работа, е извършено от Privatdozent Dr. Volker Burst и Dr. Проектира Франциска Грюндман. Придружавах проучването както при планирането, така и при изпълнението до завършването му. Участвах както в набирането на пациентски колектив чрез проверка на данни от сърдечния център, така и в предварителния преглед. Проведох предоперативните препарати, както и тестове за тяло, кръв и урина първоначално с подкрепата на г-жа Корнелия Бьоме, а по-късно и самостоятелно. След като пациентите бяха оперирани в сърдечния център на университетската болница в Кьолн, сам взех проби от урина и кръв. След това пробите бяха изследвани в Института по клинична химия към Университетската клиника в Кьолн и измерените стойности бяха събрани в сбор от данни от мен в сътрудничество с г-жа Корнелия Бьоме и г-н Леннарт Хюлсвит. Обработих и оцених данните в сътрудничество с г-жа Ингрид Бекер от Института по медицинска статистика и биоинформатика към Университетската болница Кьолн в SPSS Statistics. Участвах и в подготовката на ръкописа за публикуване. 3
5 Благодарности Благодаря на университетския професор д-р. Томас Бензинг, че ми беше позволено да напиша дисертацията си по клинично проучване от неговата клиника. Специални благодарности отиват на Privatdozent Dr. Волкер Бърст, който винаги ме е подкрепял не само по отношение на докторантурата ми. Бих искал също да благодаря на д-р. Франциска Грюндман за добрата подкрепа по време на докторската си степен. Бих искал да благодаря на моя състудент г-н Lennart Hülswitt за винаги доброто сътрудничество и подкрепа както по време на медицинските, така и на докторантурите. И накрая, бих искал да изкажа големите си благодарности на моето семейство и приятели, особено на майка ми Марион Репенхорст, която направи професионалната ми кариера възможна на първо място. 4-ти
6 Съдържание Списък на съкращенията Въведение Остро увреждане на бъбреците Рискови фактори и последици от AKI AKI след сърдечна хирургия Патогенеза на AKI Диагностика на AKI Неутрофил, свързана с желатиназа липокалин (урина NGAL) Текущо проучване на превантивните подходи Възможност за ограничаване на калориите като превантивна намеса при хора Цели Методология клиничен преглед Провеждане на проучването Определяне на броя на случаите Критерии за включване и изключване Формула за пиене на използвана храна Процедура на изследването Посещение Посещение Предоперативни измервания Посещение Следоперативни измервания Посещение Управление на данните и оценка Резултати ITT популация
7 4.1.1 Характеристики на изследваната популация Анализ на теглото Придържане към диетата Серумен креатинин преди и след диета Първична крайна точка Вторични крайни точки Серумен креатинин Курс Поява на AKI Урина NGAL Анализи на подгрупа Полово-сегрегиран анализ Затлъстели пациенти По протоколен анализ Тегло Анализ на популацията Основни и вторични изходни мерки Дискусия Дискусия на резултатите Ограничения Обобщение Библиография Предварително публикуване на резултатите Приложение Списък на фигурите Списък на таблици Автобиография
8 Списък на съкращенията AKI ATP BMI CABG CG CK COPD CRP DG DGE EF GFR HLM IDDM IABP Остра бъбречна травма Аденозин трифосфат Индекс на телесна маса Коронарен артериален байпас Контролна група Креатин киназа Хронична обструктивна белодробна болест C-реактивен протеин Диета група Германска машина Захранване в зависимост от храненето Ejections Захарен диабет Вътреаортна балонна помпа IGF-1 Инсулиноподобни израстъци Фактор 1 IPC ITT Kcal KDIGO LDH ns NSE NT-proBNP NYHA PAL pavk Исхемична предварителна подготовка за лечение на Килокалории Бъбречна болест Подобряване на глобални резултати Лактат дехидрогеназа хормон-мозъчен терминал-дехидрогеназа хормон-краен мозък-дехидрогеназа хормон-краен мозък-дехидрогеназа хормон-краен мозък-дехидрогеназа натриуретичен пептид Нюйоркска сърдечна асоциация ниво на физическа активност Периферно артериално заболяване 7
9 PP TropT урина NGAL WMA на протокол Тропонин T неутрофилен желатиназа асоцииран липокалин в урината Световна медицинска асоциация 8
14 Фигура 1: Патогенеза на АКИ (4) 1. В предбъбречната ранна фаза, намаляването на бъбречния кръвоток води до намаляване на доставката на кислород и натрупване на азот в предбъбречните части. Бъбречната тъкан е увредена, но функцията се поддържа чрез съдови и клетъчни процеси на адаптация. 2. Исхемията води до оксидативен стрес в организма в началната фаза. Оксидативният стрес е метаболитна ситуация, при която реактивните кислородни съединения присъстват извън физиологичното ниво. Това активира клетките на костния мозък, ендотелните клетки и бъбречните епителни клетки. Възниква провъзпалителна ситуация. 3. Във фазата на удължаване, задействаните исхемични и възпалителни процеси индуцират апоптоза и некроптоза в кортикомедуларната връзка на бъбрека. 4. След това се започват процеси на ремонт в повредените зони (фаза на поддръжка). 5. Тези процеси продължават в следващата фаза на ремонт. Нормалният клетъчен цикъл се възстановява и функцията и полярността на клетките се възстановяват. След това скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се увеличава отново и бъбречната функция се нормализира. 13
15 1.5 Диагностика на АКИ Понастоящем стандартната диагноза включва измерване на серумния креатинин и отделянето на урина (вж. 1.1). Серумният креатинин е подходящ маркер, който показва функцията на бъбреците. Увеличение обаче се наблюдава само когато загубата на бъбречна функция е напреднала и GFR е ограничен с поне 50% (вж. Фигура 2). (30, 41, 42) Тъй като маркерът показва функцията, а не увреждането на бъбреците, не е възможно да се направи разлика между пред- и интраренална бъбречна недостатъчност. (38) Освен това нивото на креатинин зависи от възрастта, пола, телесното тегло, мускулната маса, хранителния статус и състоянието на течностите. (15) Фигура 2: Ранна диагностика на AKI с помощта на NGAL (5) Следователно ранната диагноза не е възможна с помощта на серумен креатинин. Още преди проявата на АКИ, наличието на определени биомаркери в организма като липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа 14
23 Серумен креатинин> 1,1 mg/dl при мъжете или серумен креатинин> 0,9 mg/dl при жените Захарен диабет Периферна артериална оклузивна болест (pavk) Сърдечна недостатъчност с NYHA III-IV или EF 50% комбиниран коронарен артериален байпас (CABG) с операция на клапата Повторна операция на Zn CABG или Z.n. Клапна операция Възраст на пациента> 70 години Стеноза на главния ствол на лявата коронарна артерия> 70% Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) Критериите за изключване бяха следните: 1. Терминална бъбречна недостатъчност (изискване за диализа) 2. Състояние след трансплантация на бъбрек 3. Телесно тегло 35 kg/m² или телесно тегло> 120 кг 6. Катаболен метаболизъм (серумен албумин 1 кг през последните 2 седмици, освен ако не е обяснено с диуретици 10. Основно консумиращо заболяване 11. Неконтролирана локална или системна инфекция 12. Противопоказания за ентерално хранене 13. Известни алергии или непоносимост към съставките на използваната формула Диета 14. Бременност или кърмене 15. Участие в други интервенционни проучвания, които включват употребата на изследван лекарствен продукт 16. Липса на безопасни контрацептивни мерки или неуспех на менопаузата (при жените) 22
30 287 потенциални участници в изследването, на които им предстои сърдечна операция и които са имали повишен риск от следоперативно увреждане на бъбреците, са били свързани по телефона. 194 от тях отказаха да участват. Останалите 84 пациенти бяха поканени в учебния център и изследвани. Един пациент беше изключен като неподходящ, друг отказа да участва. След това останалите 82 пациенти бяха рандомизирани в 2 проучвания с по 41 пациенти. В крайна сметка в анализа са включени 36 пациенти от диетичната група: един пациент е оттеглил съгласието си и 5 пациенти не са могли да изпълнят диетата според протокола поради разсрочване на операцията. От контролната група са включени само данните за 40 пациенти, тъй като операцията е била отменена предварително. Фигура 3: Дизайн на изследването 29
35 Фигура 4: Серумен креатинин преди и след диетата CG: Контролна група DG: Диета група Първична крайна точка Първичната крайна точка, увеличението на серумния креатинин в mg/dl 24 часа след началото на исхемия, е 0,00 (-0,15- 0,16) mg/dl и в контролната група 0,03 (-0,06-0,17) mg/dl. (p = 0,39) Фигура 5: Серумен креатинин на ден 0 предоперативно и 24 часа следоперативно CG: Контролна група DG: Диета група 24 часа след началото на периода на исхемия, медианата на контролната група е 1,1 (0,7-3,1) mg/dl не значително по-висока от средната 34
36 Стойност на диетичната група с 1,2 (0,9-1,5) mg/dl. Разглеждайки средните стойности на групите, има леко увеличение до 1,2 mg/dl в контролната група и 1,3 mg/dl в диетичната група Вторични крайни точки Серумен курс на креатинин Вторичната крайна точка е промяната на креатинина през първите 48 часа след началото на периода на исхемия оценено: Фигура 6: Курс на серумен креатинин 2 1,8 Серумен креатинин в mg/dl 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Контролна група на диета 0, време в h От това наблюдение се вижда, че серумният креатинин от контролната група след 48 часа е бил 1,2 (0,9-1,6) mg/dl над този на диетичната група с 1,1 (0,9-1,5) mg/dl. Нивото на креатинина в диетичната група вече е спаднало между 24 и 48 часа след появата на исхемия, докато нивото в контролната група е нараствало непрекъснато. 35
37 Това е особено ясно, когато се разглежда промяната на креатинина след 24 и 48 часа и максималната промяна през целия този период от първите 48 часа един до друг: Фигура 7: Креатининът се променя от ден 0 предоперативно до 24h/48h следоперативно CG: контролна група p = 0, 03 DG: Диетична група ден 0 24 часа ден 0 48 часа максимум В диетичната група максималната промяна в стойността на креатинина е вече очевидна след 24 часа с 0,00 (-0,15-0,16) mg/dl, докато контролната група показва най-голяма промяна достигна след 48 часа с 0,11 (-0,01-0,31) mg/dl. След 48 часа промяната е значително по-голяма (p = 0,03), отколкото в диетичната група. Ако обаче вземете предвид максималното увеличение на креатинин (максимум) през първите 48 часа следоперативно, няма значителни разлики. В допълнение, максималната серумна стойност на креатинин се определя постоперативно по време на целия стационарен престой. Със стойност от 1,37 (1,08-1,70) mg/dl в контролната група и 1,36 (1,05-1,89) mg/dl в диетичната група, са показани и сравними стойности. Стойностите на креатинина при изписване не се различават съществено с 1,0 (0,9-1,3) в диетичната група и 1,2 (1,0 1,5), въпреки че креатининът се променя през целия 36
39 Таблица 11: Следоперативни събития (ns = незначителни) Контролна група Диетична група p Вътреболнична смъртност [n] 2 (5%) 2 (5,5%) ns Необходимост от бъбречна заместителна процедура [n] 0 (0%) 2 (5, 5%) ns продължителност на престоя в болница [d] ns урина NGAL Нивото на NGAL в урината в µg/l в урината осем часа след исхемия е анализирано като допълнителна целева променлива: Фигура 8: NGAL на ден 0 преди операцията и 8h следоперативна CG: Контролна група DG: Диетична група Тук диетичната група показва по-голямо увеличение с 31,7 (16,3-66,7) µg/l от контролната група, в която стойността на NGAL в урината е 20,6 (10,0- 45,8) µg/l се увеличава. Разглеждайки средните стойности, 44,6 µg/l в 38
40 контролна група и 94,3 µg/l в диетичната група по-ясни резултати. Независимо от това, резултатът с р-стойност 0.099 не е статистически значим. 4.2 Анализи на подгрупи В рамките на отделните анализи, промяната в серумния креатинин в mg/dl през първите 48 часа след началото на периода на исхемия също се разглежда в рамките на подгрупите. В популацията ITT, от една страна, анализ, разделен по пол и, от друга страна, разбивка на пациенти с нормално и наднормено тегло, т.е. с ИТМ над 25, вместо анализ, разделен по пол. Този анализ на подгрупа съдържа данните за 29 мъже и 7 жени в диетичната група, както и 31 Мъже и 9 жени в контролната група. Този анализ показва, че споменатите по-горе креатининови промени в популацията ITT (вж.) Са особено очевидни при мъжете: 39
41 Фигура 9: Промяна на креатинина от ден 0 предоперативно до 24h/48h следоперативно при мъже CG: контролна група p = 0,0047 DG: диета група ден 0 24h ден 0 48h максимум. P-стойност от 0,0047 показва значителна разлика в Промяна на креатинина след 48 часа. В диетичната група промяната в този момент е -0,1 (-0,2-0,1) mg/dl, докато контролната група има увеличение от 0,1 (0,0-0,3) mg/dl. Тук се потвърждава и споменатото по-рано повишаване на креатинина с бързо намаляване на диетичната група. В контролната група обаче максималното увеличение е резултат от непрекъснатото нарастване през всичките 48 часа. Ако участниците в женското проучване се разглеждат отделно, резултатите не могат да бъдат съгласувани с резултатите, изброени по-горе:
42 Фигура 10: Промяна на креатинина от ден 0 предоперативно до 24h/48h следоперативно при жени CG: контролна група DG: диета група ден 0 24h ден 0 48h максимум Трябва да се отбележи, че тази подгрупа с общо 16 пациенти е много малка. Пациенти с наднормено тегло В следващ анализ на подгрупа Пациентите с нормално тегло и с наднормено тегло се разглеждат отделно. В диетичната група са оценени 22 пациенти с наднормено тегло и 14 пациенти с нормално тегло и в контролната група 30 пациенти с наднормено тегло и 10 с нормално тегло. Тук също може да се види, че особено пациентите с наднормено тегло имат значителни разлики в промените в креатинина: 41
43 Фигура 11: Промяна на креатинина от ден 0 предоперативно до 24h/48h следоперативно при пациенти с наднормено тегло CG: контролна група p = 0,0233 DG: диета група ден 0 24h ден 0 48h максимум Промяната на креатинина след 48 часа също е значително по-ниска в диетичната група в контролната група (р-стойност 0,023). Пациентите с нормално тегло от популацията ITT се състоят само от 14 пациенти в диетичната група и десет пациенти в контролната група. Тук няма съществени разлики между групите: 42
44 Фигура 12: Промяна на креатинина от ден 0 предоперативно до 24h/48h следоперативно при пациенти с нормално тегло CG: Контролна група DG: Диета група Ден 0 24h Ден 0 48h максимум 4.3 Анализ на протокол Използвайки дневника, бяха идентифицирани 13 пациенти в диетичната група и 11 пациенти в контролната група които отговарят на критериите на ПП популацията. (вж. 3.3) Анализ на теглото на популацията с РР Съществуват ясни разлики, особено когато се търсят телесни промени:
45 Таблица 12: Анализ на теглото ПП популация (ns = незначително) Промяна в диетичната група Контролна група p Тегло [kg] (Q1-Q3) -3,8 (-4,6-2,9) 0,8 (-0,1 -1,8) 46 Фигура 13: Серумен креатинин на ден 0 предоперативно и 24 часа следоперативно (PP популация) CG: контролна група DG: диетична група Развитието на NGAL в урината, от друга страна, показва значителна разлика тук. В контролната група стойността се е увеличила от 10,0 (10,0-21,7) µg/l на 20,5 (12,1-39,3) µg/l осем часа след исхемия. В диетичната група обаче се наблюдава увеличение от 18,4 (12,0-32,2) µg/l на 60,4 (34,4-95,5) µg/l: 45
47 Фигура 14: NGAL на ден 0 предоперативно и 8h следоперативно (PP популация) p = 0,008 С р-стойност 0,008, този резултат е статистически значим и съответства на анализа на популацията ITT. Ако се вземат предвид подгрупите, показани по-горе за популацията PP, няма значителни разлики. 5 Дискусия От 30-те години на миналия век е известно, че дългосрочната диета в смисъл на ограничаване на калориите без недохранване има удължаващ живота ефект. При проучвания върху животни това е доказано наред с други плодови мухи, гризачи и примати. (7, 13) Основните механизми все още не са напълно изяснени, но се предполага, че повишената устойчивост на стрес е основният механизъм. (12) 46