В основата на диаб кардиомиопатия; отметка
Изглежда, че съществуват няколко елемента, които предполагат, че глюкотоксичността играе основна роля в развитието на сърдечни аномалии, свързани с диабета. Скорошно клинично проучване показва, че при пациенти с диабет със сърдечна недостатъчност, тези с по-добър гликемичен контрол имат по-ниска смъртност [13].
Използвайки сърдечни биопсии от пациенти с T2DM и/или със затлъстяване, може да се покаже, че функционалните аномалии на сърдечните влакна са по-корелирани с нивото на HbA1c (гликиран хемоглобин, отразяващ близката история на кръвната захар), отколкото „с индекса на инсулинова резистентност ( HOMA-IR за модел на хомеостаза за оценка на инсулиновата резистентност) или индекса на телесна маса (ИТМ), което предполага, че хипергликемията е ключов елемент в развитието на кардиомиопатията [14].
Глюкозата може директно да промени свойствата на кардиомиоцитите, по-специално чрез намаляване на образуването на миофибрили, по-специално тези на миозиновата тежка верига и на алфа изоформата на сърдечния актин [15]. В допълнение, високите концентрации на глюкоза причиняват клетъчен стрес, чрез активиране на сигнальния път на рапамицин (mTOR) при бозайниците [16], което може да доведе до повишена апоптоза в сърдечните клетки. [17].
|
Животински модели за изследване на диабетна кардиомиопатия се основават на използването на затлъстели и диабетни животни. Най-класически описаният модел за T2DM е този на тлъстия плъх на Zucker (ZFR), който носи мутация на лептиновия рецептор, хормон, участващ в ситост. Мъжкият ZFR плъх развива затлъстяване, което се свързва с инсулинова резистентност, характеризираща се с хиперинсулинизъм, непоносимост към глюкоза, както и хиперлипидемия. Следователно с този модел е невъзможно да се разграничат съответните ефекти на инсулинова резистентност, глюкотоксичност или липотоксичност. При хората фенотипите на диабетната кардиомиопатия и тези, наблюдавани при вродена липодистрофия на Berardinelli-Seip (BSCL), са свързани с мутации в гена BSCL2, който кодира сейпин, протеин, участващ в генезиса на липидни капчици. Поради това изследвахме сърдечния фенотип на уникален миши модел на липодистрофичен диабет, SKO мишки, чийто ген Bscl2 беше обезсилен [25]. Вродената липодистрофия на Berardinelli-Seip е автозомно-рецесивен синдром, който представлява най-тежката форма на генерализирана липодистрофия с почти пълно отсъствие на мастна тъкан от раждането, свързана с инсулинова резистентност и след това бързо с липоатрофичен диабет. Пациентите с този синдром имат мускулна хипертрофия, органомегалия и по-специално сърдечна хипертрофия, свързана с повишен темп на растеж. Идентифицирани са две основни форми на синдрома: BSCL1 и BSCL2. Генетичният произход на BSCL2 е идентифициран през 2001 г. от Magré et al. [26] в локуса 11q13 (BSCL2), който кодира сейпин, чиято функция остава неизвестна, въпреки че има доказателства за неговата роля в адипогенезата и образуването на липидни капчици [27, 28]. Генетичната причина за BSCL1 е идентифицирана по-късно. Той е свързан с мутации в гена AGPAT2 (1-ацилглицерол-3-фосфат О-ацилтрансфераза 2), кодиращ ензим, необходим за синтеза на триглицериди [29]. |