Umwelt-online 12 1,4-дихидроксибензол (хидрохинон) - (CAS № 123-31-9) (1)
12. 1,4-дихидроксибензен (хидрохинон)
(CAS №: 123-31-9)
(BArbBl. 3/97 стр. 68)
Хидрохинонът (HQ) се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт; абсорбцията през кожата е демонстрирана при различни видове и е 1,6-2,5% от дозата на час експозиция за хората [Bucks et al. 1988]; При in vitro проучване върху роговия слой на човека е измерена скорост на абсорбция от 0,52 0,13 g/cm 2/h [Barber et al. 1995]. Около 90% от отделянето се извършва бързо с урината; само около 3% от дозата се екскретира с фекалиите. В допълнение към малки количества от непроменения HQ, в урината се откриват главно глюкурониди и сулфати.
Предполага се, че механизмът за генотоксичен ефект на HQ е автоксидацията на HQ до p-бензохинон чрез междинното образуване на полухинонов радикал и ензимната редукция на p-бензохинон до полухиноновия радикал [Greim 1994].
В по-скорошно проучване скоростта на образуване на хидрохинон-глюкуронид in vitro е сравнена в микрозомни фракции от черния дроб на плъхове, мишки и хора. Скоростта на образуване е приблизително сравнима при хора (0,191 (0,101-0,281) nmoles/mg протеин/min) и при мишки (0,218 nmol/mg протеин/min), но значително по-ниска при плъхове (0,077 nmoles/mg протеин/min) ). За непрекъсната експозиция на бензен до 1 ppm (съответстваща на съдържанието на бензен в кръвта от 0,01 µM) се изчисляват следните нива на хидрохинон в стационарно състояние: хора 6,66-31,44 nM; Мишка: 42.44 nM; Плъх: 17,99 nM [Seaton et al. 1995].
Налице е богата информация по въпроса за генотоксичните ефекти на HQ (Таблица 1). В теста на Ames, HQ е отрицателен със и без микс S9, само с няколко изключения. Положителен резултат беше получен с щам TA 1535 без S9 смес. Положителни резултати бяха получени във всички тестове върху клетки на бозайници in vitro (генни мутации, хромозомни аберации, увреждане на ДНК).
В по-скорошно in vitro проучване [Dobo & Eastmond 1994] се потвърждава, че HQ води до хромозомни прекъсвания, както и до хромозомни загуби във V 79 клетки. Всички по-рано проведени in vivo тестове за точкова мутагенност са отрицателни (петна на козината, рецесивен летален тест на дрозофила). В някои тестови системи за увреждане на хромозома или ДНК или нарушения на клетъчния цикъл, както след интравенозно приложение (хромозомни аберации/зародишни клетки, тест за микроядра/костен мозък, инхибиране на клетъчния цикъл/зародишни клетки, хиперплоидия/зародишни клетки), така и след перорално приложение (тест за микронуклеус/костен мозък, ДНК -Единични прекъсвания на нишките
ДНК адуктите са in vitro с изолирани клетъчни системи от тъкани от различни видове с пероксидазна активност като Zymbal gland [Reddy et al. 1989] и костен мозък [Greim 1994; Pathak et al. 1995] открит. В експеримент in vivo върху женски плъхове след 10 седмици перорално HQ приложение на 500 mg/kg телесно тегло/ден (на 5 дни седмично; през 4-та седмица, поради тежка токсичност, той е намален до 200 mg/kg телесно тегло/ден) слабо образуване на адукт на ДНК е показано в Zymbal жлезата, но не и в други органи като бъбреците, черния дроб, костния мозък или млечната жлеза; адуктите обаче не са идентични с тези, получени при in vitro условия [Reddy et al. 1989]. За разлика от това, ip приложението на бензен на мишки (2 х 440 mg/kg телесно тегло/ден, 1-7 дни) доведе до същите 3 ДНК адукта в костния мозък като лечение на миши костен мозък in vitro с HQ (250 µM; 24 часа) [Pathak et al. 1995].
По-ниската чувствителност на костния мозък на плъхове към хидрохинон вероятно се дължи и на съдържанието на глутатион, което е два пъти по-високо от това на мишката и 28-кратното увеличаване на активността на хинон редуктазата в стромалните клетки на плъхове [Zhu et al. 1995].
Като цяло, наличните проучвания показват, че кластогенният ефект на HQ е особено важен in vivo. Повредата на хромозомите вероятно се дължи на образуването на реактивни кислородни радикали; хромозомните загуби очевидно са причинени от други механизми, напр. причинени от неизправност на вретеновия апарат (свързване с хромозомни протеини като тубулин).
Налични са както краткосрочни, така и дългосрочни проучвания по въпроса за канцерогенните ефекти на HQ.
В докторските проучвания за започване HQ не показва или има само много слаб потенциал за насърчаване на тумора: в някои случаи HQ също така потиска развитието на тумори, причинено от инициатора. В теста за чернодробни огнища след започване с DEN HQ все повече води до GGT-положителни огнища [Greim 1994].
Две по-скорошни проучвания върху плъхове и мишки със сонда или приложение в храната са на разположение за дългосрочни проучвания.
Все още има някои по-стари, предимно недостатъчно документирани изследвания, които не отговарят на днешните изисквания:
В проучване за хранене от 1953 г. на 10 млади плъхове на Sprague Dawley/пол и доза (дозировка: 0; 0,1; 0,5 или 1,0% HQ във фуража за 103 седмици (съответстващи на приблизително 66-660 mg/kg телесно тегло/ден) само през първия месец на експеримента от 0,5% HQ във фуража до временно забавяне на телесното тегло. Хематологичните и хистопатологичните изследвания в края на експеримента не са открити [Greim 1994].
В друго проучване за хранене [Lehman et al. 1951] всяка група 12-18 плъхове/доза е получавала храна със съдържание на HQ 0 или 0,125-2,0% (приблизително 80-1330 mg/kg телесно тегло/ден) за период от 2 години. Увеличаването на телесното тегло през първите 6 месеца и степента на преживяемост след 2 години са сравними с контролите във всички групи. Само при животните от 2% групата има признаци на повишена честота на стомашно-чревни язви и бъбречни тумори (без подробности).
Лечението на 6 мъжки плъха Sprague-Dawley с 0,029% HQ във фуража (приблизително 20 mg/kg телесно тегло/ден) в продължение на 9 месеца, последвано от двумесечен период на наблюдение с диета без HQ, не е довело до чернодробна цироза или чернодробни тумори [ Miller & Miller 1948].
Лечението на 14 възрастни плъхове в продължение на 9 седмици с 5% HQ в диетата (приблизително 3300 mg/kg телесно тегло/ден) доведе до тежка загуба на тегло (46%) и до апластична анемия, съчетана с атрофия на кръвотворните органи. Открити са също атрофия на черния дроб, далака, мастната тъкан и мускулите, както и повърхностни язви и кървене от стомашната лигавица; Не са възникнали тумори (Greim 1994). Имплантиране на 10 mg холестеролна пелета със съдържание на HQ 20% в пикочния мехур на мишка (2 mg HQ/животно; приблизително 100 mg/kg телесно тегло), извършено след 25 седмици Честотата на карцинома на пикочния мехур е 6/19 (32%); при контролните животни (прилагане на холестеролна гранула без HQ) честотата на карцинома на пикочния мехур е 5/77 (6.5%) и комбинираната честота на карцинома на пикочния мехур и Папиломи в 9/77 (12%) [Greim 1994].
80-седмичното перорално лечение на млади кучета с HQ (16 mg/kg телесно тегло/ден, 80 седмици; 1,6 mg/kg телесно тегло/ден, 31 седмици, последвано от 40 mg/kg телесно тегло/ден в продължение на още 49 седмици) и Лечението на възрастни кучета с HQ (100 mg/kg телесно тегло/ден перорално) в продължение на 26 седмици не е имало ефект [Carlson & Brewer 1953].
Има 3 кохортни проучвания върху лица, професионално изложени на щаб. И при трите проучвания няма данни за канцерогенен ефект на HQ. Информативната стойност на изследванията обаче е много ограничена поради недостатъчния период на наблюдение (10 или 15 години) или недостатъчния размер на кохортата [Greim 1994].
Установени са също липсващи или слети пръсти на задните крайници и липсващи бъбреци с ниска честота от 667 mg/kg или повече (без подробности). По този начин това проучване предоставя индикации за ембриотоксичен ефект на HQ в все още не токсичния за майката диапазон [Kavlock 1990]. Тъй като обаче другите репродуктивни токсикологични проучвания не дават никакви индикации за такива малформации, тези констатации не се считат за значими за оценката.
Прилагането на 300 mg HQ/kg телесно тегло/ден на 6-ия до 15-ия ден на бременността доведе до леки признаци на токсичност за майката при CD плъхове (увеличаване на телесното тегло и консумация на храна), както и до леко намалено средно тегло на плода. От изследваните репродуктивни токсикологични параметри само броят на вариациите на феталния гръбначен стълб е значително увеличен. Останалите тествани дози (30 или 100 mg/kg телесно тегло/ден) нямат ефект [Greim 1994].
В проучване от 2 поколения 30 плъха на Sprague-Dawley/пол, доза и поколение получават 0 дневно; 15; 50 или 150 mg HQ/kg телесно тегло със стомашната тръба за поне 10 седмици. Няколко родители на F0 и F1 от групата на 150 mg/kg и един родител на F0 от групата на 50 mg/kg развиват треперене след дозиране. HQ лечението не е оказало влияние върху репродуктивните токсични параметри [Greim 1994].
Прилагането на HQ чрез сонда от 6-ия до 18-ия ден на бременността (убиване на 30-ия ден от бременността) е довело до токсичност за майката при зайци от 75 mg/kg нагоре (намаляване на консумацията на храна и загуба на телесно тегло; значително само при 150 mg/kg KGW). Честотата на външни малформации и на скелетни и висцерални малформации и вариации при потомството не се различава значително от контролните стойности. Само в групата със 150 mg/kg има 3/125 изследвани плода от 2/15 коти микроофталмия и честотата на дефекти на гръбначния стълб и ребрата, както и промени в хиоидната кост е леко, но не значително увеличена. Най-ниската доза от 25 mg/kg телесно тегло/ден няма ефект при майки или потомство.
В това проучване слабите ембриотоксични ефекти се проявяват само в майчиния токсичен диапазон. В предварителен експеримент за определяне на дозата настъпват смъртни случаи от доза от 300 mg/kg телесно тегло/ден [Murphy et al. 1992].
При доминиращия летален тест върху мъжки CD плъхове, приложението на 30-300 mg HQ/kg телесно тегло/ден (5 дни/седмица, 10 седмици) с манипулацията не води до никакви промени в параметрите, токсични за съотношението [Greim 1994].
Прилагането на 0,003 или 0,3% HQ във фуража (приблизително 2 или 200 mg/kg телесно тегло/ден) в продължение на 10 дни преди оплождането няма ефект върху репродуктивните токсични параметри при плъхове [Ames et al. 1965].
Не се наблюдават външни токсични симптоми при 10 оплодени плъхове, които получават общо 500 mg HQ с храната по време на бременност (умъртвени 22 дни след оплождането). При изследване на матките е установена поне 1 резорбция при всички животни и 26,8% от всички имплантации завършват с резорбция. От 126 контролни животни само 40,8% показват поне 1 резорбция и общо 10,6% от всички имплантации са резорбирани [Telford et al. 1962].
Кожното приложение на 54; 210 или 810 mg HQ/kg телесно тегло/ден от 6-ти до 19-ти гестационен ден на 20 плъхове/доза не са довели до никакви положителни резултати при аутопсия [CTFA 1980].