Транспортери на жлъчната киселина, функция, регулиране и свързани патологии - Revue Médicale
обобщение
Транспортери на жлъчна сол: местоположение, функция и регулиране
Хепатоцитни синусоидални мембранни транспортери
Има два вида транспортери в зависимост от това дали те зависят от Na +/K ATP-аза + .
Зависимите от Na + транспортни системи позволяват улавяне на по-голямата част от таурохолата, но по-малко от половината от неконюгирания холат. Основният му представител при хората е NTCP ("Na + -таурохолатен котранспортиращ полипептид"), генът на който се намира в хромозома 14.
Транспортът на жлъчни соли, независим от Na +/K + ATPase, се дължи главно на протеини, наречени OATP („органични анион транспортиращи полипептиди“). При хората са идентифицирани четирима членове на това протеиново семейство. Това са OATP-A, -B, -C и OATP-8. Експресията на OATP-A в черния дроб е ниска, ролята му в транспорта
на жлъчните соли вероятно е незначително. OATP-B не транспортира жлъчни соли. OATP-C, наричан още LST-1 ("чернодробно-специфичен транспортер") е основният независим от натрий вектор на жлъчните соли. Той също така носи неконюгиран билирубин, конюгирани стероиди, ейкозаноиди, хормони на щитовидната жлеза и много лекарства. 3 Неговият полиморфизъм изглежда играе важна роля за чувствителността към определени лекарства.
На нивото на базолатералната мембрана на хепатоцита има и няколко експортни АТФази за жлъчни соли, принадлежащи към семейството на MRP („протеини, свързани с мултирезистентност“). При хората четири от тях са характеризирани в черния дроб (MRP-1, -2, -3 и -6).
Транспорт в хепатоцита
В цитозола жлъчните соли се свързват с редица транспортни протеини като 3a-HSD ("3a-хидроксистероид дехидрогеназа"), глутатион S-трансферази и
L-FABP („белтък, свързващ мастните киселини в черния дроб“). Цитозолният транспорт е много бърз процес, който продължава няколко секунди. Все още не е установено заболяване, свързано с нито един от тези протеини.
Каналикуларни мембранни транспортери
Каналикуларната секреция на жлъчни соли е АТФ-зависим процес. BSEP („помпа за износ на жлъчна сол“) е основната помпа за износ на жлъчни соли. Той се изразява в каналикуларни микровили и в подканални везикули, които вероятно представляват бързо мобилизиращ се запас. Прогресивната фамилна интрахепатална холестаза тип 2 (PFIC2) е свързана с мутации в гена BSEP. 5 Според експериментални данни при животни BSEP е мишена и на някои лекарства (циклоспорин, рифампицин, глибенкламид), които биха инхибирали неговата функция. 6
MRP2 транспортира двувалентни жлъчни соли като таурохолат и сулфатиран гликолитохолат, както и двувалентни конюгати с глутатион, глюкуронат и сулфат. MRP2 е отговорен и за екскрецията на конюгиран билирубин. Мутациите в неговия ген са отговорни за синдрома на Dubin-Johnson. 7
Протеинът MDR1 („мултирезистентност 1“) е основният транспортьор на катиони на нивото на каналикуларната мембрана. Повечето лекарства са субстратът. Генетичният полиморфизъм на този носител може също да играе роля в холестазата, предизвикана от някои лекарства.
MDR3 флипазата осигурява екскрецията на фосфатидилхолин в жлъчния канал, като фосфолипидите намаляват токсичността на жлъчните соли за жлъчния епител. Мутациите в гена, кодиращ MDR3, са отговорни за PFIC3. 8
ATPase FIC1, експресиран в черния дроб, но също и в червата, панкреаса, пикочния мехур и простатата, вероятно е аминофосфолипиден транспортер. Мутациите в неговия ген причиняват PFIC1 и доброкачествена рецидивираща интрахепатална холестаза (BRIC). 9 Точната роля на този протеин в патогенезата на заболяването не е известна.
Носители на жлъчни соли в холангиоцити и ентероцити
Има известна степен на реабсорбция на холангиоцити на неконюгирани моновалентни жлъчни соли, дифузиращи или пасивно, или чрез протеина ASBT ("Апикален натриев зависим транспортер на жлъчната сол"). Протеинът MRP3 също присъства в човешките холангиоцити и може да играе роля в базолатералния износ на жлъчни соли. 11.
Ефективната реабсорбция на жлъчните соли от ентероцити в тънките черва и транспортирането им в порталната циркулация е решаваща стъпка в ентерохепаталната циркулация. В йеюнума жлъчните соли се реабсорбират предимно от независими от натриева помпа транспортери. При плъхове транспортьорът OATP3 се експресира в апикалната мембрана на йеюналните ентероцити. Член на семейството на OATP, OATP-A е открит чрез PCR в човешки илеални ентероцити. 2
Абсорбцията от илеума зависи от силно специфични, натриево зависими транспортери. ASBT протеинът, наричан още ISBT („Илеален натриев зависим транспортер на жлъчна сол“) се експресира в човешки илеални ентероцити. Мутациите в неговия ген са отговорни за първичната малабсорбция на жлъчните киселини. 12
Малко се знае за износа на жлъчни соли през базалната мембрана на ентероцитите. Може да участва белтъкът MRP3, експресиран в човешки илеални ентероцити. 13
Регулиране на транспортери на жлъчна сол
Регулирането на транспортерите на жлъчна сол е сложно и започва да се описва при плъхове. Той включва транскрипционни механизми, медиирани от ядрени хормонални рецептори и други транскрипционни фактори, както и пост-транскрипционни механизми.
Сред транскрипционните механизми може да се спомене свързването на жлъчните соли с ядрения хормонен рецептор FXR („фарнезоиден рецептор“), който сам по себе си е свързан непременно с RXR („ретиноиден X рецептор“). Този комплекс индуцира транскрипцията на BSEP 14 и MDR-3 15 на ниво хепатоцити. Налице е също така регулиране на експресията на някои транспортери, по-специално NTCP, чрез жлъчни киселини, включително с участието на FXR и транскрипционен репресор (SHP-1). 1