Съвременни патофизиологични подходи при детска астма
Съвременни физиопатогенни подходи за астма при деца
Първо публикувано: 19 март 2020 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/Pedi.57.1.2020.3070
Резюме
Астмата е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, класически характеризиращо се с два патогенни механизма: алергичен и неалергичен. Клиничните прояви включват диспнея, хрипове и кашлица, обратими при отстраняване на спусъка. Задействащите фактори, естествената история и молекулярната биология в момента се обясняват с механизми, лежащи в основата на клиничното управление на астмата.
Обобщение
Астмата е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, класически характеризиращо се с два патогенни механизма: алергичен и неалергичен. Клиничните прояви включват диспнея, хрипове и кашлица, обратими при отстраняване на спусъка. Задействанията, естествената история и молекулярната биология понастоящем се обясняват с механизми, лежащи в основата на клиничното управление на астмата.
Според международната статистика астмата е най-често срещаното детско заболяване, което засяга приблизително 6 милиона деца по целия свят. Заболяването се открива във всички възрастови групи през детството, като се диагностицира най-често преди юношеството, а мъжете са два пъти по-засегнати от жените.
През последното десетилетие се наблюдава 76% увеличение на честотата на астма в педиатричната възраст и настоящите дискусии разглеждат атопичния терен, излагането на различни алергени и имунологичните характеристики на всеки индивид (NIH, NHLBI, 2002).
Педиатричната астма е най-честата причина за хоспитализация при деца в САЩ (470 000 случая годишно), а презентациите и хоспитализациите на UPU нарастват. Това е най-честата причина за смърт в детството, особено при определени рискови групи (афроамериканци). В Съединените щати има приблизително 4000-5000 смъртни случая годишно от астма (Mannino DM et al., 2002).
Задействащите астма са множество: алергени, упражнения, респираторни инфекции, лекарства, храна, различни други патологии (гастроезофагеален рефлукс) или емоционален стрес.
Класически астмата се характеризира патофизиологично от две последователни събития: първоначално бронхоспазъм, последван от възпаление на дихателните пътища.
А. Началната фаза настъпва 30-60 минути след излагане на алергена и постепенно намалява 30-90 минути по-късно. Характеризира се главно с бронхоспазъм, придружен от хиперсекреция на слуз и оток на дихателните пътища. Тези събития се превеждат клинично в диспнея, хрипове, кашлица и стягане в гърдите - класическите симптоми при посещение на лекар.
Б. Късната фаза характеризира се главно с възпаление. Хистаминът и други медиатори повишават реактивността на дихателните пътища, причинявайки хиперреактивност към алергени и други стимули, което води до повишено съпротивление на дихателните пътища към въздушния поток. Това води до емфизем. Ако възпалението на дихателните пътища не се лекува, това може да доведе до необратими промени с течение на времето (ремоделиране).
По този начин, в резултат на патофизиологични промени, има намаляване на диаметъра на дихателните пътища, увеличаване на съпротивлението на дихателните пътища да тече, едновременно с възпалението на дихателната лигавица, свиването на гладката мускулатура и прекомерното производство на слуз.
Хриповете не са ясен клиничен признак за количествено определяне на тежестта на астматичните пристъпи. При тежки припадъци "хрипове" могат да бъдат минимални или да липсват поради намален въздушен поток в дихателните пътища. Аускултативното "мълчание" е клиничен признак на тежест, предполагащ неизбежна тежка дихателна недостатъчност.
Затруднената циркулация на въздуха може да създаде усещане за задушаване, което води до безпокойство и възбуда у пациента, като по този начин влиза в порочен симптоматичен кръг. Мобилизирането на секрети по това време може да стане трудно, което изостря безпокойството. Клиничният преглед на пациента по време на астматичен пристъп също така разкрива косвени признаци на хипоксемия: тревожност, повишена тревожност, неподходящо поведение, тахикардия, хипертония, парадоксален пулс (намаляване на систолното кръвно налягане с повече от 10 mmHg вдъхновение).
Е имуноглобулините са ключов фактор за астмата. IgE е отличителен белег на тип 1 свръхчувствителност, но механизмите, които регулират производството на IgE, остават в процес на обсъждане и не са напълно разбрани. Синтезът на IgE се осъществява по различни начини, чрез директен превключвател на класа в зародишните центрове на В клетките или чрез "последователния" преход от IgM към IgG1 и след това от IgG1 към IgE, който може да възникне извън зародишните центрове.
В момента се обсъжда ендотипури астма, т.е. подвидове на заболяването въз основа на различни имунологични патофизиологични механизми, които водят до променливи клинични прояви (фенотипове). Тяхната идентификация е от съществено значение за характеризирането на пациентите и за подходящ терапевтичен подход. В този смисъл идентифицирането на спусъка е от съществено значение за сложната характеристика на фенотипа и ендотипа, с последствия за решаването при избора на оптимална терапия (таблица 1).
алергени са антигени в околната среда, способни да индуцират производството на специфични IgE антитела. Отдавна се наблюдава връзката между алергичната сенсибилизация (атопия) и астмата. Сенсибилизиран индивид може да стане клинично симптоматичен за експозиция на алерген и тази възможност зависи от няколко фактора: вида на алергена, на който е изложен, дозата, начина на приложение и реактивността на дихателните пътища на пациента по всяко време.
Въпреки че са идентифицирани общи характеристики на алергените (по-голямата част са протеини или гликопротеини
Ролята на излагане на алергени (доза, време) при възникване на алергично заболяване остава тема на дебат. Първоначално се счита, че сенсибилизацията се проявява по дозозависим начин, поне при акари (Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae). От друга страна, сенсибилизацията на домашни любимци изглежда като форма на камбана, като защитни ефекти се проявяват при висока доза експозиция, ако първоначалните дози алерген при експозиция се понасят добре. Това различно поведение се дължи на аеродинамичните свойства на частиците, които са големи за акари (> 10 µm) и ограничени в резервоар за прах при липса на атмосферни смущения, докато при домашните любимци диаметърът е по-малък (
Понастоящем не е постигнат консенсус относно възрастта, дозата и механизма, чрез които излагането на алергени да предизвика сенсибилизация, така че не може да се постигне краткосрочен и дългосрочен модел на предсказуемост с цел разработване на нови терапевтични лостове. . Освен това ефектите от избягването на алергени при дългосрочното лечение на астмата са променливи, в зависимост от имунологичните характеристики на гостоприемника. Това наблюдение предполага, че мерките за избягване на алергени са недостатъчни за адекватно намаляване на нивата на експозиция или, с други думи, че болестта в един момент ще стане независима от алергените (Sheffer AL et al., 2004).
Това са вторият основен рисков фактор за развитие на астма при деца. Говорим особено за тежки вирусни респираторни инфекции в млада възраст (преди 3 години), които имат дългосрочни последици. Рискът от развитие на астма е до 10 пъти по-висок след тежки риновирусни инфекции.
В допълнение към вирусна инфекция, IgE сенсибилизацията към често срещани алергени (като акари) може допълнително да увеличи риска от астма. Пациентите с астма нямат по-чести настинки в сравнение с неастматични пациенти, но имат по-тежки симптоми и по-голяма продължителност на.
Lukkarinen et al. (2017) характеризират риновируса като рисков фактор за астма на 7-годишна възраст въз основа на първия тежък епизод на хрипове. Почти всички пациенти (90%) в проучването са имали хрипове, свързани с респираторни инфекции в ранна детска възраст. Интересното е, че 7-годишната неатопична астма е свързана с родителско пушене или инфекция с респираторен синцитиален вирус (RSV) (няма данни за инфекция с риновирус). В допълнение към предоставянето на прогнозни биомаркери за атопична срещу неатопична астма, това проучване предполага, че механизмите на индуцираното от вируса заболяване се различават между риновируса и RSV. Следователно етиологичната идентификация на вирусна инфекция (макар в момента да е скъпа на практика) може да бъде прогностичен елемент за развитието на дългосрочната астма.
Алергичната (или атопична) астма се характеризира с развитието на персистиращ възпалителен процес от тип Th2, предизвикан от излагане на определени инхалаторни алергени, които при чувствителни индивиди активират епитела на дихателните пътища и дендритните клетки, което води до синтеза на специфични IgE антитела. Излагането на алергена може да предизвика активиране на Fc eRI рецептори върху мастоцитите, причинявайки тяхното дегранулиране с освобождаването на медиатори на възпаление и незабавна бронхоконстрикция. Впоследствие се наблюдава увеличаване на броя на еозинофилите в лигавицата и, по подразбиране, в късния възпалителен отговор.
Наличието на специфичен серумен IgE е съществена характеристика на алергичната астма, което се доказва от серологично или кожно изследване, което предоставя доказателства за in vivo реактивност на мастоцитите (кожно тестване). Кръвните еозинофили обикновено са умерено повишени (400-1000/µL) и пациентът често има съпътстващи заболявания: алергичен ринит (50-90% от случаите), атопичен дерматит (40% от случаите).
Самият атопичен фенотип е генетично обусловен, особено от единични нуклеотидни полиморфизми в Th2 гените - 17q12 локус. В голямо проучване се наблюдава висок серумен IgE при деца с тежка астма и възрастни с ранна астма, докато много висок серумен IgE (> 2000 kU/l) също корелира със тежестта на дерматита. Тежестта на алергичната астма е свързана с възрастта на поява. Астмата с началото на детството може да бъде свързана с прогресиране до тежка астма. Астмата с късно начало, след пубертета, е свързана с изразен спад в белодробната функция.
Неалергична астма (присъща)
"Неалергичният" фенотип на астмата е описан за първи път от Rackemann като астма с късна поява, причинена от "неизвестен феномен". Той засяга 25-30% от пациентите, при които има редица характеристики: липсата на специфични IgE антитела, откриваеми в серума, отрицателни кожни тестове за често срещани аероалергени, началото не е в детска възраст, а по-късно. Жените са предимно засегнати и в семейството няма история на астма или атопия. Често се свързва с хроничен риносинузит, назална полипоза, свръхчувствителност към аспирин (често наричан синдром на Widal или Samters triad) и по-тежка еволюция (Graefe H et al., 2012). Намалената връзка с фамилната анамнеза, за разлика от атопичните заболявания, предполага, че околната среда е по-важна от генетиката в началото на заболяването и участието на IgE е локално, като това е емблематичният патогенен елемент.
Фенотипизиране на астма
Астмата сама по себе си не е заболяване, а синдром, при който основният симптом е диспнея. Напоследък, в светлината на патогенните изяснения, сложността на астмата се характеризира фенотипично, с цел по-добро разбиране и индивидуализиране на лечението, профилактиката и контрола. Следователно класификацията на фенотипите на астмата се основава на генетичното поле, симптомите, началото, еволюцията, инфекциите и дихателната функция.
Биомаркерите са измерими показатели за оценка на състоянието на пациента, които могат да предоставят множество информация за патофизиологичния механизъм, историята на заболяването, тежестта, прогресията и отговора на лечението.
Прецизната медицина е нов подход към пациента, основан на персонализирано управление на заболяването: молекулярно, имунологично и функционално ендотипиране, участие на пациент или родител в терапевтичното решение и разглеждане на прогнозните и превантивни аспекти на лечението. Това е персонализиран, сложен подход, основан на горните елементи, но при който шансовете за придържане и познаване/контрол на симптомите са по-добри, отколкото при прилагане на стандартизирана терапия. Настоящите насоки в сила са насочени към проблема с астматичните фенотипове, с приложимост, особено в педиатрична възраст.
Астмата не е отделно заболяване, а синдром, при който основният симптом е диспнея. Включени са генетични фактори и фактори на околната среда, а клиничната картина е разнообразна, поради което фенотипната класификация се основава на симптоми, начало, анамнеза, инфекции и дихателна функция. Фенотипът се основава на ендотип - сложен патогенен механизъм. Все още не е ясно дали фенотипният подход има непосредствено клинично предимство, но е полезен за профилактика, контрол и персонализация на лечението.
Конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси.
Библиография
Barnes PJ, Drazen JM, Rennard SI, Thomson NC. Астма и ХОББ: Основни механизми и клинично управление. Academic Press, 2002.
Емануелсон С, д-р Спангфорт. Алергени като еукариотни протеини без бактериални хомолози. Mol Immunol. 2007; 44: 3256-3260.
Graefe H, Roebke C, Schafer D, Meyer JE. Аспиринова чувствителност и хроничен риносинузит с полипи: фатална комбинация. Hindawi Publishing Corporation Journal of Allergy Volume. 2012; Идентификатор на статия 817910, 10 страници, doi: 10.1155/2012/817910.
Насоки за диагностика и лечение на астма - актуализация по избрани теми 2002 г. NIH, NHLBI. Юни 2002 г. NIH публикация бр. 02-5075.
Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Клъстерен анализ и клинични фенотипове на астма. Am J Respir Crit Care Med. 2008 1 август; 178 (3): 218–224.
Kowalski ML, Cieslak M, Perez-Novo CA, et al. Клинични и имунологични детерминанти на тежка/рефрактерна астма (SRA): асоциация със специфични за стафилококови суперантиген IgE антитела. Алергия. 2011; 66: 32-38.
Lukkarinen M, Koistinen A, Turunen R, Lehtinen P, Vuorinen T, Jartti T. Първият епизод на хрипове, предизвикан от риновирус, предсказва атопична, но не неатопична астма в училищна възраст. J Allergy Clin Immunol. 2017 г .; 140: 988-95.
Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al. Наблюдение за астма - САЩ, 1980-1999. Обобщение на MMWR Surveill. 2002; 51: 1-13.
Platts-Mills TA. Избягване на алергени при лечение на астма: проблеми с мета-анализите. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: 694-696.
Шефер AL. Избягване на алергени за намаляване на свързаната с астма заболеваемост. N Engl J Med. 2004; 351: 1134-1136.
Woodcock A, Forster L, Matthews E, et al. Контрол на експозицията на лек алерген и непропускливи за алергени покривки за възрастни с астма. N Engl J Med. 2003; 349: 225-236.