Съдбовни сигнали - Universit; t Хайделберг
Молекулен превключвател наблюдава благосъстоянието и неволите на чернодробните клетки
от Nadja Meindl-Beinker и Steven Dooley
Черният дроб е най-големият, най-важният и най-сложният метаболитен орган в тялото. Той изпълнява повече от 500 различни задачи, някои от които са от съществено значение за оцеляването: Например, той съхранява хранителни вещества, синтезира протеини и разгражда токсините. Непрекъснатото злоупотреба с алкохол уврежда черния дроб и е една от най-честите причини за хронични чернодробни заболявания: В Германия чернодробните заболявания, причинени от алкохол, са десетата причина за смърт при мъжете през 2005 г.
Патологичните промени в черния дроб започват като зачервяване на черния дроб и възпаление. С напредването на заболяването високоспециализираната чернодробна тъкан се заменя с нефункционална съединителна тъкан (фиброза). Черният дроб първоначално се увеличава, преди да се свие и да се втвърди със своята неравна и възлова повърхност (цироза). Резултатът е драматична загуба на функцията на органа. Злокачественият рак на чернодробните клетки често се развива на базата на чернодробна цироза. Това е един от петте най-често срещани тумори при мъжете по света.
Чернодробната фиброгенеза, патологичното увеличаване на съединителната тъкан в черния дроб, е решаваща стъпка по пътя към цироза или рак на чернодробните клетки. Изследването на клетъчните и молекулярните механизми, които насърчават фиброзата, е от голямо значение при разработването на нови диагностични тестове и лекарства.
Традиционно се използват ултразвук и кръвни тестове за диагностициране на чернодробни заболявания. Измерванията на сковаността на черния дроб, така наречените фиброскани, също могат да се използват успешно. Златният стандарт за диагностика обаче все още е отстраняването на тъкани (биопсия). Но дори това, особено в ранните етапи, не може да гарантира, че ще бъде открито увреждане на черния дроб. За да се определи степента на увреждане на черния дроб и да може да се направи прогноза за риска за отделния пациент, е необходимо да продължите да усъвършенствате диагностичните методи. Това е единственият начин да се увеличи успехът на лечението.
Черният дроб може да се регенерира много добре при определени обстоятелства. Трябва обаче да се помни, че трансплантацията на черен дроб в момента е единственият начин за лечение на чернодробна недостатъчност. В противен случай тя завършва със смъртта на съответното лице. Поради високия регенеративен капацитет обикновено е достатъчно да се трансплантира половината от черния дроб. Това прави възможни живи дарения от членове на семейството или други подходящи дарители. Донорните органи обаче обикновено са достъпни само в ограничена степен.
Следователно има голяма нужда от нови терапии. За тяхното развитие е необходимо да се проучат подробно молекулните механизми, лежащи в основата на чернодробните заболявания. Това е целта на нашата работна група „Изследвания на молекулярния алкохол” в Медицинския факултет Манхайм на Хайделбергския университет.
Черният дроб се състои от около 60 до 70 процента от чернодробните клетки (хепатоцити) и около 30 до 40 процента от клетките от различен произход, например епителни клетки на жлъчните пътища, фибробласти, клетки на Купфер, синусоидални ендотелни клетки, собствени клетки на черния дроб-убийци и чернодробни звездни клетки (HSCs ). Алкохолът уврежда сложния орган по два начина
.
3. Алкохолът директно уврежда функционалната тъкан, паренхима и черния дроб. И чрез така наречените реактивни кислородни видове. Когато алкохолът попадне в черния дроб, ензимите го разграждат. Получените продукти от разграждането поставят клетката в така наречения оксидативен стрес, който уврежда чернодробните клетки. Те умират. Това освобождава пратеници, които задвижват процеса на чернодробна фиброгенеза и получената рана се замества от съединителна тъкан и се образува белези.
4. „Трансформиращият се фактор на растежа“, накратко TGF-ß, е най-важното вещество-посланик в чернодробната фиброгенеза. Той естествено медиира много клетъчни процеси и участва, например, в клетъчното делене или в специализацията на клетките. Веществото-пратеник също играе роля в така наречената програмирана клетъчна смърт (апоптоза), "самоубийството" на клетките след необратимо увреждане.
TGF-ß почти не се среща в здравия черен дроб. В черен дроб, който е бил повреден от алкохол или други вредни вещества, вестоносното вещество първо се активира като „добър човек“ като част от процеса на заздравяване на рани - в остри ситуации това е органосъхраняваща необходимост.
TGF-ß се свързва с комплекс от рецепторни молекули на повърхността на чернодробните клетки и активира няколко сигнални пътища (подробна илюстрация на графиката по-горе). Най-важните са така наречените Smad сигнални пътища. Те завършват с образуването на протеинов комплекс, който контролира активността на множество целеви гени. Алтернативно, TGF-ß също активира „не-Smad сигнални пътища“. Те също така разширяват спектъра на физиологичните TGF-ß отговори.
Усилването по този начин на предаването на сигнала позволява на TGF-ß да промени коренно протеиновия състав на клетката и по този начин нейната функция. Ако черният дроб е трайно увреден от злоупотреба с алкохол или хронична вирусна инфекция, сигналният път на TGF-ß в чернодробните клетки е постоянно активен: вестоносното вещество се превръща в „лошият човек“, който кара органа да нараства все повече - основният проблем на чернодробната фиброгенеза.
Най-важният медицински съвет за свързано с алкохола чернодробно заболяване е абсолютно да се избягва алкохолът. Други правила за поведение също могат да имат положителен ефект върху хода на хроничното чернодробно заболяване: Пациентите трябва да обърнат внимание на нормалното тегло, нормалните стойности на липидите в кръвта и стриктния контрол на диабета. Чернодробно заболяване, причинено от вируси на хепатит В или хепатит С, може да се лекува с антивирусни средства. Досега терапията с тези вирус-инхибиращи лекарства е била успешна само до известна степен, тъй като активните съставки не могат напълно да елиминират вирусите. Надяваме се в бъдеще да можем да използваме така наречените допълнителни терапии, които имат противовъзпалителни или антифиброгенни ефекти.
Новите молекулярно-терапевтични подходи, подходящи за лечение на хронично увреждане на черния дроб, са получени от подробно разбиране на чернодробната фиброгенеза. Възможни цели за нови лекарства са например молекулите, които насърчават фиброгенезата. Намаляването на оксидативния стрес може да се постигне с антиоксиданти (флавоноиди, токоферол). Клетъчните пратеници, участващи във фиброгенезата, могат да бъдат блокирани с подходящи активни съставки или миофибробластите да бъдат елиминирани.
Като важно пратено вещество, което насърчава фиброгенезата, TGF-ß е потенциално най-важната цел на молекулярните терапии. В момента се тестват различни стратегии за блокиране на сигналния път на TGF-ß. Някои подходи имат за цел да инхибират TGF-β рецепторите или активността на TGF-β рецепторната киназа, важен ензим, активен в сигналната верига. Възможно е също блокиране на сигналните пътища на Smad от физиологични опоненти (като Smad 7). С антагониста Smad 7 наскоро успяхме да използваме подхода на генната терапия, за да забавим хода на фиброгенезата при плъхове и мишки с чернодробна фиброза.
Ако предишните предклинични проучвания продължат да бъдат успешни, има планове за оценка на медицинската полза от TGF-ß блокадата и при хора. Инхибирането на ефектите на TGF-ß може да доведе до нови мерки за ефективно лечение на хронично чернодробно заболяване.
Не трябва да се пренебрегва жизненоважната задача на "добрия човек" TGF-ß при лечението на остро увреждане на черния дроб. Важно е да се знае точно в кой момент от хода на заболяването трябва да се инхибира сигналния път на TGF-ß и при каква доза може да се прилага инхибитор. Тези два важни аспекта са в центъра на нашата работа.
По-нататъшното разграждане на разклонените сигнални пътища на TGF-ß и тяхното разпределяне към стъпки за насърчаване на болестта обещава нови диагностични и терапевтични подходи. В идеалния случай могат да се идентифицират специфични за пациента диагностични маркери и да се разработи терапия, съобразена с всеки отделен пациент (персонализирано лекарство).
Дългосрочната цел на нашето изследване е да даде на чернодробните пациенти шанс за излекуване и оцеляване и да им помогне да водят здравословен живот.
От април 2004 г. професор Стивън Дули ръководи секцията „Изследвания на молекулярния алкохол в гастроентерологията“ в Медицинската клиника на Медицинския факултет в Манхайм, Германия, като надарен професор на фондация „Дитмар Хоп“. Преди това прави изследвания в RWTH Аахен. През 2003 г. изследванията му бяха отличени с наградата Габор Шас на Германското общество за клинична химия и лабораторна медицина.
Контакт: [email protected]
Д-р В момента Nadja Meindl-Beinker прави хабилитация в работната група на професор Dooley по темата "TGF-ß сигнална трансдукция и хепатоцелуларен карцином" и получава безвъзмездна помощ от Schlieben-Lange от Министерството на науката, изследванията и изкуството на Baden-Württemberg за две години с подкрепата на Европейския социален фонд. Надя Майндл-Байнкер направи докторска степен в Рурския университет в Бохум по темата „Пероксизомна биогенеза“ и след това проведе изследвания в университета в Стокхолм.