Роля и място на аналозите на GLP-1 при лечението на диабет тип 2 - Swiss Medical Review
обобщение
Текущото лечение на диабет тип 2 не винаги е напълно задоволително, тъй като не работи върху загуба на тегло или подобряване на функцията на β клетките. Аналозите на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) или агонистите на GLP-1 рецепторите са обещаваща терапевтична възможност, тъй като подобряват гликемичния контрол, намаляват теглото с около 2-3 кг/година и осигуряват надежда за стабилизиране или подобряване на β-клетката функционират чрез насърчаване на пролиферацията и инхибиране на β клетъчната апоптоза. Тяхната употреба при пациенти, недостатъчно контролирани от комбинацията метформин-сулфонилурея, се сравнява благоприятно с инсулиновата терапия.
Въведение
Понятие за инкретини
GLP-1 стимулира секрецията на инсулин по глюкозозависим начин; неговият инсулинотропен ефект се губи, когато стойността на глюкозата е по-малка от 4,5 mmol/l. 2 Общият инсулинотропен ефект на GLP-1 и GIP е отговорен за приблизително 60% от инсулина, секретиран след хранене при хора; следователно тези хормони играят изключително важна роля в хомеостазата на глюкозата след хранене. 3 При диабет тип 2 секрецията на GLP-1 и GIP е относително нормална в началото на заболяването. От друга страна, способността им да стимулират секрецията на инсулин е намалена с приблизително 50% за GIP и приблизително 30% за GLP-1 в сравнение с недиабетните пациенти. 4
GLP-1 действия
GLP-1 работи чрез рецептор, експресиран в инсулинови (β) клетки и определени периферни тъкани като централната и периферната нервна система, сърцето, бъбреците, белите дробове и храносмилателния тракт. 1,5 Активирането на рецепторите от GLP-1 стимулира секрецията на инсулин, но също така активира транскрипцията на инсулинов ген, увеличава биосинтезата на инсулин, стимулира клетъчната пролиферация и оцеляване и намалява клетъчната смърт. И накрая, GLP-1 инхибира секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и увеличава чувството за ситост (Таблица 1). 5
Всички ефекти на GLP-1 върху хомеостазата на глюкозата, но също така и върху усещането за ситост и β клетъчна маса, генерират значителен интерес към лечението на диабет тип 2. Всъщност повечето антидиабетни лечения действат чрез увеличаване на секрецията на инсулин (сулфонилурейни продукти), глиниди) или периферна чувствителност към инсулин (метформин, глитазони). Но изглежда, че никой от тях не променя двата най-важни параметъра в хода на диабет тип 2, теглото и прогресивното влошаване на функцията на β клетките. GLP-1, чрез своите плейотропни ефекти, особено на нивото на прием на храна и β клетъчна маса, носи надежда за дългосрочно управление на това заболяване.
GLP-1 аналози или GLP-1 рецепторни агонисти
Тъй като GLP-1 бързо се разгражда, беше необходимо да се разработят аналози, устойчиви на ензима DPP4, за да бъдат използваеми в клиниката.
Екзенатид
Лираглутид
Лираглутидът също е аналог на GLP-1, който е претърпял две модификации: заместване на аминокиселина в позиция 34 и свързване със свободна мастна киселина, която има за цел да установи нековалентна връзка на лираглутид с албумин (фигура 1). 1,6 С тази модификация абсорбцията на лираглутид на мястото на инжектиране се забавя, както и бъбречният клирънс. Подобно на екзенатид, лираглутид трябва да се инжектира подкожно; достига максимални плазмени концентрации 10-14 часа след инжектирането, а полуживотът е 11-13 часа. Прилага се като единична инжекция на ден. Лираглутид намалява кръвната захар на гладно и след хранене и нивата на HbA1c с до 1,75%, като същевременно причинява значителна загуба на тегло. Страничните ефекти са подобни на тези на екзенатид и се състоят от гадене, повръщане и диария, но обикновено леки и преходни. Хипогликемията е рядка при липса на хипогликемична терапия и анти-лираглутидни антитела се наблюдават при 9-13% от пациентите. Съобщавани са и редки случаи на панкреатит с това вещество. 1.6.7