Развитие на мастен черен дроб и рак на черния дроб
Медицина против рак 02/02/2019 lz
Тромбоцитите, които взаимодействат с черния дроб и имунните клетки, са от решаващо значение за развитието на мастен черен дроб, безалкохолно възпаление на черния дроб и рак на черния дроб.
Черният дроб на мишката с неалкохолен стеатохепатит (NASH), кръвните тромбоцити са кафяви на цвят. Разширяване: кръвните тромбоцити (жълти) взаимодействат с клетките на Купфер (зелени), макрофагите в черния дроб. Кръвоносните съдове са показани в бяло, Т лимфоцитите в червено, а клетъчните ядра на чернодробните клетки в синьо. | Heikenwälder/DKFZ
Свързаният с алкохол мастен черен дроб е едно от най-често срещаните хронични чернодробни заболявания в западните индустриализирани страни и също се увеличава бързо в нововъзникващите страни. Смята се, че около 30 до 40 процента от населението на света развиват това чернодробно заболяване. В САЩ болестта е на път да се превърне в най-честата индикация за чернодробна трансплантация. Понастоящем няма ефективна медикаментозна терапия. Диетата и упражненията обикновено се препоръчват за лечение.
Затлъстяването като най-важният рисков фактор
Най-важните рискови фактори за затлъстяване на черния дроб са затлъстяването - особено във връзка с прекомерните мастни натрупвания в корема - и диабет тип 2. Но диетата и липсата на упражнения са само един аспект от това, което се случва, както екипът около Матиас Хайкенвалдер от Германския център за изследване на рака (DKFZ) установи заедно с колегите около Ахим Вебер от университетската болница и университета в Цюрих. Тъй като за да се развие мастен черен дроб във възпаление, някои имунни клетки трябва да мигрират в черния дроб. Но какво те привлича? „Вече показахме за първи път, че кръвните тромбоцити играят решаваща роля тук“, казва Heikenwälder.
Мишки със силна тенденция към наднормено тегло показват епигенетични промени още на шест седмици, които водят до това, че черният дроб произвежда ензима DPP4 в по-голяма степен и го освобождава в кръвта. В дългосрочен план това благоприятства развитието на мастен черен дроб.
Доскоро тромбоцитите бяха известни само като гаранция за съсирване на кръвта и заздравяване на рани. Но изследователите все повече откриват, че участват в множество патологични процеси, а също и в развитието на рак. Heikenwälder и колегите му сега показват, че мишките, на които се прилага диета с високо съдържание на мазнини, имат повишени нива на кръвни тромбоцити в черния дроб. Те наблюдават нещо подобно при хора с безалкохолен мастен черен дроб.
Разредители на кръвта като противодействие?
Ако мишките са били лекувани с антикоагулантите аспирин и клопидогрел, които също действат върху тромбоцитите, в допълнение към тяхната мастна диета, намаляват както броят на имигриралите тромбоцити, така и броят на възпалителните имунни клетки в черния дроб. Учените постигнаха същия ефект, когато дадоха на тестваните животни друг разредител на кръвта, който потиска само функцията на кръвните тромбоцити (тикагрелор). "Въпреки че мишките са наднормено тегло, те не са развили мастен черен дроб или рак на черния дроб", обобщава Heikenwälder.
Клетките на Kupffer привличат тромбоцитите?
Учените идентифицирали клетките на Kupffer, специални клетки за почистване (макрофаги) в черния дроб, като отговорни за привличането на кръвни тромбоцити в черния дроб. Фактът, че имигриралите тромбоцити се прикрепят към клетките на Купфер на черния дроб също изглежда да играе решаваща роля. Това може да се случи чрез две различни молекулни „докинг точки”. Гликопротеинът GPIbα на повърхността на кръвните тромбоцити играе особено важна роля в тази маневра за скачване. Когато изследователите блокират GPIbα с антитяло, броят на пратените вещества в черния дроб, които привличат възпалителни имунни клетки, намалява. В резултат на това възпалението на черния дроб също отслабва.
Подходи за терапия за затлъстяване на черния дроб
Изследователите, работещи с Mathias Heikenwälder и неговия колега Achim Weber, са не само по следите на по-доброто разбиране на мастния черен дроб с работата си. „Искаме да използваме резултатите си, за да разработим нови подходи за терапия на мастен черен дроб, които вече показахме при мишки“, казва Heikenwälder. Например, възможно е да се намали броят на активните кръвни тромбоцити в мастния черен дроб или да се предотврати тяхното прикрепване и по този начин набирането на възпалителни имунни клетки.
Това може да се постигне с антикоагуланти или антитела срещу GPIbα. Визията на Heikenwälder е да въздейства и защитава черния дроб като централен орган за метаболизма. „Ако успеем да прекъснем цикъла на възпалителните процеси, можем да помогнем на засегнатите да намалят риска от индуциран от черния дроб рак на черния дроб.“ В пилотно проучване учените установяват, че ако хората с мастен черен дроб се лекуват с разредители на кръвта, това работи Процентът на мазнини се връща в черния дроб, както и размерът на органа.
Какво се случва с мастния черен дроб?
При затлъстяване на черния дроб има увеличено съхранение на мазнини в чернодробните клетки. Засегнатите обикновено не забелязват това в началото, но е всичко друго, но не и безобидно. Мастният черен дроб може да се развие в чернодробно възпаление с патологични промени, така наречения неалкохолен стеатохепатит (NASH), който от своя страна може да доведе до чернодробна цироза. Клетките на метаболитния орган загиват, черният дроб се белези и свива, докато вече не е в състояние да изпълнява задачата си. В същото време рискът от рак на черния дроб се увеличава. В допълнение, затлъстяването на черния дроб засяга целия метаболизъм и увеличава риска от диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. (DKFZ, червено)
Mohsen Malehmir, Dominik Pfister, Suchira Gallage, et al.: Тромбоцитите GPIbα е медиатор и потенциална интервенционна цел за NASH и последващ рак на черния дроб. Nature Medicine 2019, DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5.