Проследяване на пациентите след мониторинг на сърдечна трансплантация и адаптиране на имуносупресията -

обобщение

Днес трансплантацията остава най-добрият вариант за лечение на краен стадий на сърдечна недостатъчност. Добри резултати обаче могат да се получат само при внимателно проследяване на пациента, особено по отношение на неговата имуносупресия. Изходната имуносупресия обикновено е комбинация от инхибитор на калциневрин (циклоспорин А или такролимус), антипролиферативно средство и стероиди. Тези лекарства се допълват от mTOR инхибитори, по-нов клас имуносупресори. Тази статия прави преглед на настоящата имуносупресия след сърдечна трансплантация и възможните адаптации, в зависимост от конкретната ситуация на всеки пациент, като се вземат предвид новите възможности, предлагани от настоящата фармакология.

Въведение

Имунен отговор след трансплантация

Активирането на Т-клетките играе централна роля в инициирането на имунния отговор, който води до отхвърляне на алогенна трансплантация и повечето имуносупресори, използвани при трансплантацията, са насочени към един от пътищата на активиране на тези клетки. По принцип реципиентните Т клетки са в състояние да разпознават чужди молекули от трансплантирания орган, когато влязат в контакт с антиген представящи клетки (APC), които ги излагат на тях. След това следва каскада от реакции, които ще трансформират "почиваща" Т-клетка в "активирана" Т-клетка. Тогава основната функция на активираните Т лимфоцити е да секретират цитокини (например: IL-2), които ще усилят собствената им реакция и ще предизвикат ефективен отговор на отхвърлянето, тоест активирането на моноцити и лимфоцити Цитотоксично Т (клетъчно отхвърляне), активирането на В лимфоцити с производство на антитела, насочени срещу присадените антигени (хуморално отхвърляне), или понякога активиране на Т и В (смесено, клетъчно и хуморално отхвърляне). 3

Т-лимфоцитът, основната цел на имуносупресията

Сега е добре установено, че Т-клетката трябва да бъде стимулирана от поне три различни механизма, за да бъде активирана (Фигура 1). 4 Първият сигнал се намира на нивото на взаимодействие между APC и Т-клетъчния рецептор. Той изисква костимулация (независим антиген), за да активира трансдукционните пътища, които ще позволят експресията на IL гените -2 и неговия приемник (сигнал 2 ). Сред тези пътища най-известният е този на калциневрин, който може да се инхибира от циклоспорин (CsA) и такролимус. След това взаимодействието между IL-2 и неговия рецептор (сигнал 3) ще активира mTOR (бозайникова цел на рапамицин), ключов ензим в процесите на клетъчно делене. Този ензим може ефективно да бъде блокиран от сиролимус (SRL) и еверолимус (EVRL), две молекули, които сега са част от арсенала на имуносупресорите. И накрая, както всяка деляща се клетка, Т лимфоцитът синтезира нови нишки на ДНК, които могат да бъдат блокирани от азатиоприн (AZA) и микофенолна киселина (MPA), два антипролиферативни агента.

мониторинг

Имуносупресия след сърдечна трансплантация

Индукционно лечение

Подобно на много центрове за трансплантация на сърце, ние приехме стратегия за имуносупресия, която започва с индукционна терапия. 1 Концептуално идеята е да се предизвика интензивна и бърза имуносупресия в ранната фаза на трансплантация, когато имунният отговор е най-силен, което може да доведе до някаква по-дългосрочна имуномодулация. 5,6 Тази стратегия също така помага да се забави въвеждането на нефротоксични вещества като инхибитори на калциневрин и да позволи на бъбречната функция да се възстанови повече време след трансплантацията. 7 При CHUV индукционната терапия се извършва чрез ежедневна инфузия на поликлонални антитимоцитни антитела (тимоглобулин), през първите три дни, добавени към терапия с високи дози кортикостероиди.

Индукционната терапия за трансплантация на сърце (с тимоглобулин или базиликсимаб, моноклонално антитяло срещу рецептора IL-2) не се използва от всички центрове. Ако се докаже, че намалява честотата на отхвърляне на клетки през първата година, 8 това може да се дължи на известно увеличение на инфекциозните епизоди и евентуално увеличаване на честотата на новообразувания в дългосрочен план, особено лимфоми. 5,6 Това лечение обаче не се оспорва при хиперимунизирани пациенти с висок риск от отхвърляне (например: имунизация след преливане или бременност). 2.9

Поддържаща терапия

Целта на поддържащата имуносупресия е да се постигне оптимален баланс между гостоприемник и присадка, за да се сведе до минимум както рискът от отхвърляне, така и рискът от инфекция или рак. Както при повечето програми за трансплантация на сърце днес, нашата основна поддържаща терапия се състои от тройна комбинация от инхибитор на калциневрин (CNI) с антипролиферативно средство и преднизон. Вече са на разположение и други молекули и тази схема може да бъде адаптирана индивидуално в зависимост от страничните ефекти, свързани с всяко вещество, или след други усложнения като поява на повтарящи се отхвърляния или поява на коронарна болест на сърцето на присадката. (Еквивалентно на хронично отхвърляне) или неоплазия.

Инхибитори на калциневрин (CNI)

Въведен клинично в началото на 80-те години, циклоспорин А (CsA) революционизира трансплантацията на органи. И до днес той остава, заедно с такролимус, крайъгълен камък на имуносупресивната терапия при сърдечна трансплантация. 2,10 Механизмът на действие на тези два агента се състои в блокиране отчасти на производството на цитокини (по-специално IL-2) от Т лимфоцити чрез блокиране на активността на калциневрин, фосфатаза, чиято роля е да дефосфорилира NFAT (ядрен фактор активирани Т клетки), ключов фактор за транскрипцията на гени, кодиращи тези цитокини (фигура 1).

През 1997 г. анализът на регистъра на Collaborative Transplant Study, който включва повече от 16 000 сърдечни трансплантации, извършени в 104 центъра между 1985 и 1994 г., демонстрира превъзходството на леченията, базирани на CsA, и установява основата на комбинираните диети. Оцеляването на присадката се подобри значително, за да достигне повече от 80% за една година. 11.

Основният недостатък на използването на CsA днес остава неговата токсичност. Нежеланите му ефекти се проявяват главно в бъбреците, с постепенно покачване на креатинина при 83% от пациентите една година след трансплантацията и необходимостта от заместителна терапия при повече от 10% от реципиентите десет години след трансплантацията. 12 По отношение на качеството на живот треморите са сравнително чести и могат да бъдат притеснителни, въпреки че обикновено реагират на намаляване на дозата на лечението.

Алтернативата на CsA в групата на CNI е такролимус, по-скоро разработен CNI (1990-те). Както при бъбречната трансплантация, няколко скорошни проспективни рандомизирани проучвания сравняват ефектите на двата агента при сърдечна трансплантация (Таблица 1). 13,14 Съвсем наскоро мета-анализ събра данни от седем рандомизирани контролирани проучвания, включително 885 пациенти. 15 Въпреки намаляването на риска от отхвърляне с 39% на шест месеца и 31% на една година с такролимус, това лекарство не осигурява ясна полза за смъртността. Той също така не предоставя никаква полза за честотата на неоплазия или бъбречна недостатъчност, изискващи диализа. На метаболитно ниво рискът от развитие на диабет е по-висок при такролимус, отколкото при CsA (RR 1,65, p = 0,003), което може да увеличи податливостта към инфекции и други усложнения. 16.