Преглед на съвременните противоракови лекарства, ТЕМОДАЛ - ПЕРСПЕКТИВНО ЛЕКАРСТВО ЗА ЛЕЧЕНИЕ
TEMODAL Е ОБЕЩАТЕЛЕН ПРЕПАРАТ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА РАЗПРОСТРАНЕНА МЕЛАНОМА НА КОЖАТА
Temodal е обещаващо лекарство за лечение на дисеминиран меланом на кожата. Дисеминираният меланом на кожата е изключително опасно заболяване, характеризиращо се с бързо развитие, ранни метастази и недостатъчна ефективност на съвременните терапевтични методи. Определени перспективи в лечението на меланома бяха очертани с въвеждането в клиничната практика на цитостатично лекарство от второ поколение от класа на имидазотетразините - Temodal (темозоломид). Важно предимство на Temodal е способността му лесно да прониква през кръвно-мозъчната бариера и селективно да се натрупва в туморната тъкан, което е изключително важно при лечението на метастази на меланом и други злокачествени новообразувания в мозъка, както и мозъчни тумори. Подчертава се способността на Temodal да подобрява качеството на живот на такива пациенти. Разглежда се ефикасността на Temodal като монотерапия и като част от различни схеми на химиотерапия. Обсъжда се възможността за използване на това лекарство в режими на биохимична терапия (в комбинация с различни цитокини).
Меланомът на кожата е изключително опасно заболяване, характеризиращо се с бързо развитие, ранни метастази и недостатъчна ефективност на съвременните терапевтични методи. В момента почти във всички страни по света се наблюдава увеличаване на честотата на кожен меланом.
Въпреки някои успехи, постигнати при лечението на дисеминиран кожен меланом през последните десетилетия, този проблем все още е спешен. Ефективността на химиотерапията и имунотерапията остава доста ниска. Доказателствата за необичайно високи резултати от лечението с който и да е нов режим, постигнат при малки популации пациенти, не се подкрепят допълнително от големи многоцентрови проучвания. Ремисиите, постигнати при лечението на отделни пациенти с меланом, обикновено са краткотрайни. Предвиждането и преодоляването на резистентността на туморните клетки към цитостатични лекарства остава сериозен проблем.
Основният фокус на повечето изследователи, участващи в лечението на дисеминиран меланом, е търсенето на нови ефективни цитотоксични лекарства и лекарствени комбинации.
Понастоящем само малка група химиотерапевтични лекарства е от клинично значение при лечението на кожен меланом, ефективността на който при монотерапия надвишава 10%.
Дакарбазин (5- [3,3-димилил-1-триазенил] -1Н-имидазол-4-карбоксамид) е едно от най-активните лекарства, чиято ефективност при меланома се счита за референтна. Това е синтетично лекарство. Механизмът му на действие се дължи главно на блокирането на алкилтрансферазата. Дакарбазин остава основното лечение на меланома както в моно-, така и в полихимиотерапията през последните 20 години. Ефикасността на дакарбазин при монотерапия е около 20% при широк спектър от токсичности.
През 1984 г. Stevens et al. синтезира ново цитостатично лекарство от второ поколение от клас имидазотетразин - Temodal (темозоломид). Основните механизми на противотуморното действие на Temodal са ДНК метилиране и алкилиране в О6 положение на гуанин с допълнително алкилиране в N7 положение.
Когато се приема през устата, Temodal се абсорбира бързо и се подлага на спонтанна хидролиза, за да образува активния метаболит MTIC. Неговата бионаличност е почти 100%. За разлика от дакарбазин, трансформацията на Temodal в активен метаболит не изисква лекарството да преминава през черния дроб. Това уникално свойство на Temodal елиминира влиянието на индивидуалните колебания в биохимичния метаболизъм върху неговата фармакокинетика.
Друга важна характеристика на Temodal е способността му лесно да прониква през кръвно-мозъчната бариера и селективно да се натрупва в туморната тъкан. Концентрацията на лекарството в цереброспиналната течност по отношение на концентрацията в плазмата е 29,4% и след 4 часа се увеличава до 40%, което благоприятно отличава Temodal от дакарбазин, който не прониква през кръвно-мозъчната бариера. Възможно е заместването на дакарбазин с Temodal в схемите за медикаментозно лечение да намали честотата на метаномите на меланома в централната нервна система и да разшири показанията за предписване на определени схеми на химиотерапия.
Трябва да се отбележи ниската токсичност на Temodal. От проявата на нехематологична токсичност се забелязват леко гадене и повръщане (при 30% от пациентите), които напълно се спират от назначаването на стандартни антиеметици.
Хематологичната токсичност се проявява главно от левкопения и тромбоцитопения, които са предвидими и лесно обратими. Миелосупресия степен III-IV се наблюдава в 5-11% от случаите. Не е установена кумулативна токсичност. Намаляване на броя на гранулоцитите и тромбоцитите се наблюдава на 21-22 ден от употребата на Temodal и само при 5-8% от пациентите може да се наложи намаляване на дозата по време на първите курсове.
Поради удобството и лекотата на употреба (поглъщане), нисък профил на токсичност, Temodal се препоръчва да се използва амбулаторно.
Един от най-важните механизми на действие на това лекарство е способността му да потиска активността на редица ензими, отговорни за възстановяването на ДНК. Установено е, че терапевтичният ефект на алкилиращи агенти и лекарства от групата на нитрозоурея се свързва с образуването на производни на О6-алкилгуанин. По време на репликацията на ДНК тези производни се свързват с тимидин вместо с цитозин, като в крайна сметка блокират клетъчната пролиферация и причиняват клетъчна смърт. Ефективността на цитотоксичното действие на тези лекарства се определя от действието на пост-репликативната система за възстановяване на O6-метилгуанин/тимидинови последователности. Протеин О6-алкилгуанин-ДНК алкилтрансфераза (AGT) е отговорен за възстановяването на щетите, причинени от О6-алкилгуанин. Този ензим прехвърля алкиловата група от О6 гуаниновия атом на ДНК към нейния цистеинов остатък. В този случай ДНК се връща в нормалното си немодифицирано състояние, докато настъпва инактивиране на AGT.